Oscar Isaac cosechó los elogios de la crítica, una nominación al Globo de Oro y un premio Independent Spirit al "mejor actor principal" por su interpretación del protagonista principal de la cinta de los hermanos Coen "A propósito de Llewyn Davis". La película se estrenó en el Festival de Cine de Cannes de 2013, donde ganó el Gran Premio, y también le valió a Isaac el premio de la Crítica Cinematográfica de Toronto al "mejor actor". La banda sonora del filme también le permitió demostrar su habilidad como cantante e intérprete.

Tras conseguir excelentes críticas por su papel principal frente a Catherine Keener en la miniserie de HBO "Show Me A Hero", Isaac recibiría posteriormente un Globo de Oro al "mejor actor en una miniserie o telefilme" y fue nominado a un premio de televisión Critics’ Choice al "mejor actor en un telefime o miniserie".

En 2014, Isaac encabezó junto a Jessica Chastain el reparto del drama repleto de acción de J. C. Chandor "El año más violento", por el que recibió el premio de la National Board of Review al "mejor actor". El propio filme ganó el premio de la National Board of Review a la "mejor película".

En 2015, protagonizó junto a Alicia Vikander y Domhnall Gleeson "Ex Machina", escrita y dirigida por Alex Garland. Este thriller psicológico de ciencia ficción fue nominado a dos premios Óscar y seis premios BAFTA, además de ser elegido por la National Board of Review como una de las diez mejores películas independientes del año. También intervino junto a Mark Wahlberg en "Mojave", escrita y dirigida por William Monahan. Además, en diciembre de ese mismo año, Isaac interpretó al piloto de la Resistencia ‘Poe Dameron’ en el gran éxito de taquilla "Star Wars: El despertar de la Fuerza", séptima entrega de la saga cinematográfica principal de Star Wars. En 2017, será posible verlo nuevamente en ese papel en la próxima entrega de la serie, "Star Wars: Los últimos jedi", cuyo estreno está previsto para diciembre.

En mayo de 2016, Isaac pasó por la cartelera española en el papel del villano de la superproducción de superhéroes de 20th Century Fox "X-Men: Apocalipsis". Entre sus restantes títulos recientes se encuentran "Las dos caras de enero", del director Hossein Amini, "El legado de Bourne", cuarta entrega de la saga de Bourne, dirigida en esta ocasión por Tony Gilroy, "Wallis y Eduardo: El romance del siglo", dirigida por Madonna, "Drive", de Nicolas Winding Refn, frente a Ryan Gosling y Carey Mulligan, y en el papel del ‘rey Juan’ en la cinta de Ridley Scott "Robin Hood".

Entre sus créditos cinematográficos anteriores figuran la película coral de Anchor Bay "Diez años después", para la que compuso una canción original que interpreta en el filme, "Sucker Punch", de Zak Snyder, "Ágora", escrita y dirigida por Alejandro Amenábar, "Balibo", por la que recibió un premio del AFI al "mejor actor de reparto", "In Secret" basada en la novela de Emile Zola, "Red de mentiras", de Ridley Scott, "No nos moverán", de Daniel Barnz, "Che: El argentino", de Steven Soderbergh, "La vida ante sus ojos", de Vadim Perelman, la producción de HBO "The Half Life of Timofey Berezin (PU-239)", y además interpretó a ‘José’ en "Natividad: la historia".

Sobre los escenarios, Isaac apareció en el Off Broadway en la obra de Zoe Kazan "We Live Here", en el Manhattan Theatre Club, encarnó a ‘Romeo’ en "Romeo y Julieta" y "Los dos hidalgos de Verona", ambas producciones para el festival Shakespeare in the Park del Public Theater. También apareció en "Beauty of the Father", en el Manhattan Theatre Club, y en "Grace", del MCC Theater. Sus restantes créditos teatrales incluyen "Arrivals and Departures", "When It’s Cocktail Time in Cuba" y "Spinning into Butter".

Isaac estudió artes interpretativas en la Escuela Juilliard y en la actualidad reside en Nueva York.