Pamela Adlon actúa desde que tenía 12 años de edad. Tal vez sea más conocida por su papel como la impredecible Marcy en la serie de Showtime "Californication" y por dar voz a Bobby Hill en la serie de animación de Mike Judge "El rey de la colina", un papel por el que ganó el premio Emmy Award 2002 a la mejor actuación de voz en off. Adlon es la co-creadora (con Louis C.K.), escritora, productora, directora y estrella de la serie de comedia, ganadora del Premio Peabody, semi-autobiográfica y aclamada por la crítica, "Better Things" que se emite en FX, por la que ha sido nominada en 2017 y 2018 a los premios Emmy a la mejor actriz principal en una serie de comedia Adlon ha participado recientemente en la película independiente All Square, dando réplica a Michael Kelly y Josh Lucas.

Anteriormente, Adlon había actuado, escrito y producido el exitoso programa de FX, ganador del premio Peabody Award, "Louie", creada por Louie C.K. que fue emitida durante cinco temporadas. Además de haber recibido, junto a otros, dos premios WGA a la mejor serie de comedia, obtuvo una nominación al Emmy en 2015 en la categoría de mejor actriz invitada en una serie de comedia así como una nominación a los Emmy en 2013 como guionista. También protagonizó junto a C.K. en la serie de HBO "Lucky Louie".

Entre los otros créditos cinematográficos de Adlon destacan First Girl I Loved (que ganó el premio del público Best of Next! en el Festival de Cine de Sundance de 2016), Un gran amor, Mil ramos de rosas, Las aventuras de Ford Fairlane, Sargento Bilko, Plump Fiction, Some Girl y Grease 2. También dio voz al personaje de Vidia en la serie de largometrajes de Disney Campanilla.

Adlon vive actualmente en Los Ángeles con sus tres hijas.