El nominado a los premios de la Academia Paul Mescal se formó en la Academia Lir, la Academia Nacional de Arte Dramático de Irlanda. Paul protagonizó junto a Frankie Corio Aftersun, la aclamada ópera prima de Charlotte Wells. Paul recibió su primera nominación al Oscar al Mejor Actor y un Premio BAFTA de Cine al Mejor Actor en 2023. La película también ganó múltiples premios en los British Independent Film Awards, se hizo con el IFTA (Mejor Actor - Película) y fue nominada a un Independent Spirit Award (Mejor Interpretación Principal 2023), un premio Gotham Award (Interpretación Principal Destacada 2022), un premio British Independent Film Award (Mejor Interpretación Principal Conjunta 2022), y un premio Critics Choice Award (Mejor Actor 2023).

Paul interpretó el papel de Stanley en Un tranvía llamado deseo en el Teatro Almeida (2022) y en el Teatro Phoenix (2023) y se hizo con el Premio Laurence Olivier al Mejor Actor (2023). Ha interpretado el papel principal de El gran Gatsby en el prestigioso Gate Theatre de Dublín. En enero de 2020, Paul interpretó el papel protagonista en la obra de Martin McDonagh que fue muy favorablemente recibida por la crítica, The Lieutenant of Inishmore, trabajo por el que obtuvo críticas entusiásticas. Entre sus otros trabajos cabe mencionar Las zapatillas rojas, Tú te lo has buscado, El arado y las estrellas, Retrato del artista adolescente y El sueño de una noche de verano.

Paul también es conocido por su interpretación del protagonista de Connell en la adaptación de la novela de Sally Rooney “Normal People”, dirigida por Lenny Abrahamson. Paul ganó el premio BAFTA TV 2021 (Actor principal) por su interpretación de Connell. También fue nominado en la 72ª edición de los premios Primetime Emmy® (Actor principal en una serie breve) y en los Critics' Choice Award 2021. En 2020, Paul fue nombrado Futura Estrella de Screen International y fue reconocido como uno de los Talentos de la Próxima Generación de The Hollywood Reporter.

En el cine, Paul protagonizó el drama psicológico de A24 Criaturas de Dios, junto a Emily Watson, así como el de Benjamin Millepied Carmen, y apareció en el aclamado debut como directora de Maggie Gyllenhaal La hija oscura. En 2023, Paul fue una de las estrellas de Intruso (Foe) junto a Saoirse Ronan, bajo la batuta de Garth Davis. También fue una de las estrellas de Desconocidos junto a Andrew Scott, Claire Foy y Jamie Bell por la que fue nominado a un Premio BAFTA de Cine (Mejor Actor Secundario) y ganó el IFTA (Papel Secundario - Película) en 2024.

Paul es el protagonista de Gladiator II, de Ridley Scott, que se estrenará en todo el mundo en noviembre de 2024. Además, es uno de los protagonistas de The History of Sound con Josh O'Connor. Será una de las estrellas de Hamnet, de Chloé Zhao, junto a Jessie Buckley, y protagonizará la adaptación cinematográfica de Merrily We Roll Along, de Richard Linklater, un proyecto que se extenderá a lo largo de 20 años.