Hizo su debut en teatro en la obra ganadora de un premio Pulitzer "Crimes of the Heart" de Beth Henley y fue galardonado con el premio Theatre World Award por su actuación. Continuó su entrenamiento de teatro clásico y protagonizó muchas producciones en el prestigioso New York Shakespeare Festival de Joseph Papp, incluyendo los papeles principales en "Richard II" y "Romeo y Julieta".

El primer papel cinematográfico de MacNicol se produjo en la fantasía El Dragón del Lago de Fuego para el director Matthew Robbins, seguida del drama aclamado por la crítica La Decisión de Sophie con Meryl Streep y Kevin Kline, dirigida por Alan J. Pakula. Sus otros créditos cinematográficos incluyen Ciudad muy Caliente con Burt Reynolds, Cazafantasmas II, Familia Adams: La Tradición Continúa y Unos Peques Geniales, protagonizada por Kathleen Turner y Christopher Lloyd. MacNicol también protagonizó la comedia Bean junto a Rowan Atkinson.

Es más conocido como John Cage de la serie de televisión de David E. Kelley "Ally McBeal". MacNicol obtuvo su primer Emmy en 2001 como Actor Secundario Sobresaliente en una Serie Cómica después de haber sido nominado los dos años anteriores. Además, su actuación en "Ally McBeal" le proporcionó el premio al Mejor Actor Secundario en una Serie Dramática de Calidad en los premios Viewers for Quality Television Awards en 1999. MacNicol ha protagonizado series de televisión como "Chicago Hope", con el que ganó el premio al Mejor Actor Secundario en una Serie Dramática de Calidad en los premios Viewers for Quality Television Awards en 1995, "The Powers That Be" y "Faerie Tale Theatre" de Shelley Duvall. Sus trabajos en películas para televisión incluyen "The Ponder Heart" junto a JoBeth Williams, "Silencing Mary" con Melissa Joan Hart y "Johnny Bull", protagonizada por Jason Robards y Colleen Dewhurst. Ha participado en el programa piloto de la CBS "Numbers", que está siendo producido por Ridley y Tony Scott.

MacNicol ha participado en un programa intensivo para cineastas de la New York University. Ha desviado su atención hacia la dirección y ha dirigido episodios de "Boston Public" y "Ally McBeal".