La carrera de Portia de Rossi es tan extensa como variada y ha cautivado tanto al público cinematográfico como al televisivo.

Actualmente, podemos ver a De Rossi en la aclamada telecomedia "Arrested Development" de la Fox que acaba de ser nominada a la Mejor Dirección Artística de Telecomedias por los Premios SAG 2005. En el año 2004, durante su primera temporada, la serie obtuvo el un Premio Emmy en la categoría de Mejor Comedia. De Rossi alcanzó la fama gracias a la exitosa serie "Ally McBeal", donde interpretaba a la abogada Nelle Porter.

De Rossi se estrenó en el mundo del cine con la película "Sirenas", donde compartió cartel con Hugh Grant, Sam Neil y Elle Macpherson, y a partir de ese momento no ha dejado de cosechar éxitos internacionales. De Rossi ha participado junto a Richard Dreyfuss y Tim Allen en "¿Who is Cletis Tout?" y también ha trabajado en "The Night We Called It A Day", donde daba la réplica a Dennis Hopper y a Melanie Griffith. Entre los créditos de De Rossi también se incluyen "Testigo Ocular", "Scream 2", "Stigmata", "Women In Film" y "The Invisibles".

En el año 2002, participó en el telefilme "America's Prince: The John F. Kennedy Jr. Story" donde interpretaba a Carolyn Bessette Kennedy.