Rachael Harris le robó las escenas a Ed Helms, interpretando a su perfectísima e irritante novia, en la más taquillera comedia apta para adolescentes de todos los tiempos, "Qué pasó ayer". Anteriormente había trabajado con Helms interpretando a una reportera en "The Daily Show". Harris participó también en la primera película de la franquicia, "El diario de Greg". Otros trabajos cinematográficos en su haber son "Very important perros", "A Mighty Wind", "For Your Consideration", "Starsky & Hutch", "Un entrenador genial" y "Papá canguro".

Harris participó en la serie de CBS "Gary Unmarried", fue artista invitada en "Party Down", de Starz, e interpretó a la mujer de Gary Cole en "The Good Guys". También ha trabajado en "Cougar Town", de ABC, y "Fat Actress", de Showtime. Recientemente ha representado "Rent" en el Hollywood Bowl.