Rami Malek coprotagonizó la película galardonada con el Premio Especial del Jurado del Festival SXSW Las vidas de Grace. Con anterioridad, Malek había coprotagonizado el mega-éxito mundial Crepúsculo: Amanecer – Parte 2. Malek era previamente conocido por su personaje de 'Merriel Shelton, alias Snafu' en la miniserie de HBO ganadora del Emmy "The Pacific", producida por Steven Spielberg y Tom Hanks. Malek interpretó al faraón Ahkmenrah en los grandes éxitos de taquilla Noche en el museo y Noche en el museo 2: La batalla del Smithsonian.

Tras el papel que le dio a conocer en "The Pacific", Malek fue elegido para trabajar en la película de Paul Thomas Anderson The Master junto a Philip Seymour Hoffman, Joaquin Phoenix y Amy Adams. A continuación, Malek participó en En un lugar sin ley, un filme independiente premiado en Sundance y protagonizado por Rooney Mara y Casey Affleck. Después coprotagonizó la adaptación dirigida por Spike Lee del aclamado thriller coreano Oldboy, y también actuó en Need for Speed junto a Aaron Paul.

El éxito no le llegó de la noche a la mañana a este graduado de la Universidad de Evansville. Malek pasó muchos años trabajando en teatros regionales y del Off-Broadway antes de regresar a su ciudad natal de Los Ángeles en 2004. Su primera audición fue también su primer trabajo, la serie de Warner Bros. "Las chicas Gilmore". Poco tiempo después, consiguió un papel recurrente en la aclamada serie de Steven Bochco emitida en FX "Over There", donde interpretó a 'Hassan', un prisionero iraquí. La osada interpretación de Malek le valió un papel en la serie de NBC "Medium", donde interpretó a un agresivo y peligroso joven recluso con múltiple personalidad. Después de estos dos personajes dramáticos, Malek mostró sus habilidades para la comedia en un papel regular de la sitcom "La guerra en casa".

A continuación, Malek tuvo la oportunidad de desarrollar un personaje recurrente en la última temporada de la exitosa serie "24" interpretando a Marcos, un presunto terrorista suicida, y, asimismo, encarnó a un inquietante violinista asesino en la serie de J.J. Abrams "Alcatraz". Malek volvió a colaborar con Abrams en la serie de NBC "Believe", creada por Alfonso Cuarón.