Es más conocido entre el público norteamericano por ser el protagonista de la popular serie de televisión "Everybody loves Raymond."

Romano reconoce que siempre ha sabido que podía hacer reír a sus amigos, pero que nunca se había tomado muy en serio sus dotes para ser cómico de micrófono hasta una decisiva noche de "micrófonos abiertos" en 1984 en un club de la comedia de Nueva York. Lo hizo bien, le atrapó el gusanillo y Romano se entusiasmó con la idea. Tras desempeñar algunos trabajos muy raros, como repartidor de futones de día y cualificado cómico por la noche, decidió dedicarse a la comedia a tiempo completo, ganando un concurso de cómicos de micrófono ese mismo año patrocinado por una de las principales cadenas radiofónicas de Nueva York.

Tras este éxito, las apariciones regulares de Romano en clubes de comedia le llevaron a intervenciones como invitado en "The tonight show starring Johnny Carson", luego con Jay Leno y, finalmente, en el "Late show with David Letterman", de la CBS, donde el presentador David Letterman descubrió su talento y le ofreció un acuerdo de desarrollo con su productora, Worldwide Pants Incorporated. De esta colaboración nació el éxito de la CBS, "Everybody loves Raymond".

Desde entonces, ha actuado en la Cena de Corresponsales de la Casa Blanca para el presidente Bill Clinton y el vicepresidente Al Gore, ha encabezado el Festival de Comedia Toyota en el Carnegie Hall de Nueva York, ha sido estrella invitada en el "Saturday Night Live", ha aparecido ( y ganado 125.000 dólares para obras de caridad) en la versión americana del concurso "¿Quieres ser millonario?". Entre los restantes trabajos de Romano en la televisión se pueden destacar "HBO comedy half-hour: Ray Romano", "The HBO 15th annual young comedians special" y "Dr. Katz: Professional therapist".
Romano hizo su debut en el cine poniéndole la voz a "Manny", el peludo mamut del gran éxito de taquilla de Twentieth Century Fox, "Ice age, la edad de hielo". Próximamente va a poder ser visto en la película independiente "Eulogy", junto a Winona Ryder, Debra Winger, Hank Azaria y Rip Torn.

Tras estar nominado a los Emmy® en 1999, 2000 y 2001, Romano ganó el Premio al Mejor Actor en una Serie Cómica en 2002. Romano también ha estado nominado a los Globos de Oro en la categoría de Mejor Interpretación de un Actor en una Comedia (2000 y 2001), a los Screen Actor's Guild Awards en la categoría de Mejor Interpretación de un Actor en una Serie Cómica, (2000), en la categoría de Mejor Actor de Televisión de los People's Choice Awards (2000, 2001, 2003), y en la de Mejor Actor del Año en una Serie de los Premios AFI (2002).

Romano ganó recientemente el Premio al Actor Favorito de Televisión en los People's Choice Awards (2002 y 2003), un TV Guide Award al Actor del Año en una Serie Cómica (2001), el Premio al Actor Más Divertido en una Serie de Televisión en la 14 edición de los American Comedy Awards (2000), y al Mejor Actor de Comedia de la Asociación de Críticos de Televisión (1999). Su álbum cómico "Live at Carnegie Hall", estuvo nominado en la categoría de Mejor Álbum de Comedia Oral en la 44 edición de los Premios Grammy® (2002).

Romano es además autor del libro Everything and a kite, basado en su comedia, que figura en la lista de libros más vendidos del New York Times.

Cuando Romano no se encuentra rodando "Everybody loves Raymond" o jugando al golf, está de gira como cómico de micrófono por todos los Estados Unidos.