Hizo su debut como actriz haciendo el papel de una seductora prostituta en la popular película Risky Business. Desde entonces sus sorprendentes y diversos papeles en cine incluyen la aclamada interpretación de la escalofriante niñera en el éxito de taquilla La Mano que mece la Cuna.

Otras películas de De Mornay incluyen El Tren del Infierno, Regreso a Bountiful, Testament, El Clan de los Ambiciosos, Y la Creó Para el Escándalo, Feds, Llamaradas, El Abogado del Diablo, Los Tres Mosqueteros, Nunca Hables con Extraños y El Ganador (ambas producidas por ella), Identidad, Riase Your Voice, y una actuación carneo que abre la comedia The Wedding Crashers con Owen Wilson y Vince Vaughn.

En televisión De Mornay protagonizó el año pasado varios capítulos de la última temporada de The Practice, y también el drama ganador del Pulitzer Getting Out de Marsha Norman, la serie An Inconvenient Woman de Dominich Dunne, y la serie de Stephen King, The Shining; todas ellas para ABC; también protagonizó en CBS, Night Ride Home, y varios episodios de E.R. para NBC. Otros trabajos en la televisión por cable incluyen Thick as Thieves, The Right Temptation, Blindside, y By Dawn's Early Light, todas para HBO, The Con Con para la cadena USA, Range of Motion para Lifetime, A Girl Thing para Showtime, Salem With Trial de CBS y Boomtown para NBC.

En teatro, De Mornay ha protagonizado la comedia clásica de Garson Kanin, Born Yesterday (Pasadena Playhouse), haciendo el papel de la demente Charlotte Corday en Marat/Sade de Peter Weiss (Williamstown Festival); y como Anna en Closer de Patrick Marber (Mark Taper Forum).

De Mornay hizo su debut como directora en The Conversión (con John Savage y Frank Whaley), un segmento de la serie de antología The Outer Limits en Showtime. También ha escrito un guión llamado Lilita.

De Monray nació en el norte de California, pero se crió casi por completo en Europa, graduándose del bachillerato en los Alpes Austriacos. Actualmente vive en Los Ángeles con sus dos hijas Sophia y Verónica.