Reese Mishler se crio en Owasso, a las afueras de Tulsa, Oklahoma. A pesar de que le encantaban las películas, su sueño siempre fue convertirse en jugador profesional de fútbol americano de los Dallas Cowboys. Cuando una rotura de pelvis mal curaba cortó de raíz su sueño, su madre le sugirió que actuar en las obras de teatro del instituto podría ser un buen sustitutivo. Así fue como, al igual que les ha ocurrido a muchos otros actores antes que a él, Mishler se metió en el mundo de la interpretación.

Las tablas del instituto de Owasso se convirtieron en una segunda casa para el joven Mishler, y en ellas interpretó obras de todo tipo. Disfrutó las risas que cosechó en la comedia Noises Off, pero fue la atención muda que el drama All My Boys lograba en el público lo que le enganchó. Fue entonces cuando supo que quería convertirse en actor profesional.

En cuanto terminó el instituto se mudó a Chicago, donde empezó a estudiar en la Universidad DePaul. Una vez en Chicago, decidió no cerrarse posibilidades y también fue a clase de la famosa The Second City. En cuanto uno de sus profesores de universidad le sugirió que probablemente le iría mejor si se fuese a Hollywood y se centrase en el mundo del cine, Mishler no se lo pensó ni un instante. La horca es el primer largometraje en el que trabaja.

Al no dar nada por hecho y querer dar siempre lo mejor de sí mismo, Mishler participa actualmente en un taller intensivo de interpretación del prestigioso South Coast Repertory Theatre de Costa Mesa, California.