Rose Byrne es mejor conocida por su papel de Ellen Parsons, en Damages, junto a Glenn Close. La serie, creada por Daniel Zelman, Glenn Kessler y Todd Kessler, fue emitida durante cinco temporadas en FX y posteriormente en Direct TV. Byrne fue nominada dos veces a los Globos de Oro y una a los Emmy® por su papel. También es conocida por su papel en la comedia dirigida por Paul Feig, BRIDESMAIDS junto a Kristen Wiig, Maya Rudolph y Melissa McCarthy. La película ha sido nominada a un Premio Globo de Oro a la "Mejor Película, Comedia o Musical" y un premio del sindicato de actores de cine al "Mejor Reparto".

Más recientemente, Byrne ha intervenido en la comedia JULIET, DESNUDA, junto a Ethan Hawke y Chris O'Dowd. La película se estrenó en el Festival de Cine de Sundance 2018 y fue posteriormente adquirida por Roadside Attractions. JULIET, DESNUDA se estrenó en agosto de 2018.

Anteriormente este mismo año, Byrne había aparecido en la película de animación con actores reales PETER RABBIT, junto a James Corden, Domhanal Gleeson, Daisy Ridley y Elizabeth Debicki. La película se estrenó el 9 de febrero de 2018.

El año pasado Byrne intervino en la película original de HBO, The Immortal Life of Henrietta Lacks, junto a Oprah Winfrey. La película era una adaptación de la obra de no-ficción homónima de Rebecca Skloot, que cosechó un gran éxito de crítica y de ventas. Se estrenó en HBO el 22 de abril de 2017, y consiguió una nominación a los premios Emmy en la categoría de "Mejor película de televisión".

En 2016, Byrne volvió al teatro en la producción de la Sydney Theatre Company de la obra de David Mamet Speed-the-Plow. La producción estuvo en cartelera desde el 8 de noviembre de 2016 hasta el 17 de diciembre de 2016, en el Roslyn Packer Theatre.

También aquel año, Byrne volvió a interpretar el personaje de Moira McTaggert en X-MEN: APOCALIPSIS, que se estrenó en salas cinematográficas el 27 de mayo de 2016. Adicionalmente, también repitió en su personaje de Kelly Radner en MALDITOS VECINOS 2: junto a Seth Rogen, Zac Efron y Chloe Grace Moretz. Se estrenó en salas cinematográficas el 20 de mayo de 2016.

A principios de ese año, Byrne había aparecido en UNA MADRE IMPERFECTA, junto a Susan Sarandon. La película narra las peripecias de una viuda entrada en años de Nueva York que sigue a su hija a Los Ángeles con la esperanza de comenzar una nueva vida tras el fallecimiento de su esposo. THE MEDDLER se estrenó el 22 de Abril de 2016.

En 2015, Byrne intervino en la película independiente ADULTOS A LA FUERZA, junto a Nick Kroll y Bobby Cannavale. La película se estrenó en el Festival Internacional de Cine de Toronto de 2014, el 8 de septiembre. La película fue lanzada en un número limitado de salas el 24 de Abril de 2015. Byrne también apareció en la comedia dirigida por Paul Feig, ESPÍAS, junto a Melissa McCarthy y Jude Law. La película se estrenó el 5 de junio de 2015.

Anteriormente ese mismo año Rose había debutado en Broadway con la obra, representada en un número limitado de sesiones, You Can't Take It With You. Interpretó el papel principal de 'Alice Sycamore', junto a James Earl Jones y Kristine Nielsen.

A finales de 2014, Byrne intervino en la nueva versión de ANNIE, junto a Jamie Foxx, Quvenzhane Wallis, Cameron Diaz y Bobby Cannavale. La película se estrenó en salas cinematográficas el 19 de diciembre de 2014. El mismo año, Byrne también apareció en la película de Shawn Levy, AHÍ OS QUEDÁIS, junto a Jason Bateman, Tina Fey, Corey Stoll, Adam Driver y Jane Fonda. La película se estrenó en salas el 19 de septiembre de 2014. También apareció en la comedia de Nicholas Stoller, MALDITOS VECINOS, junto a Seth Rogen y Zac Efron. La película se estrenó en salas cinematográficas el 9 de mayo de 2014 y obtuvo más de 268 millones de dólares de taquilla en todo el mundo.

En 2014 Byrne fue una de las estrellas de la película THE TURNING, que se estrenó en Australia el 26 de mayo de 2014. Recibió un premio en la categoría mejor Actriz en un papel secundario de la Asociación de la Crítica Cinematográfica Australiana y del Círculo de Críticos de Cine de Australia.

Entre los otros trabajos cinematográficos de Byrne cabe mencionar: LOS BECARIOS, CRUCE DE CAMINOS, INSIDIOUS, TODO SOBRE MI DESMADRE, X Men: primera generación, MARÍA ANTONIETA TROYA, ADAM, Y 28 SEMANAS DESPUÉS, entre otros. Entre sus trabajos teatrales destacan La Dispute y Three Sisters con la Sydney Theatre Company's.