Reconocido con el Tony y el Obie, fue objeto del premio Humanitas de 2005 por su guión del telefilm Lackawanna Blues (2005) para la HBO. El guión surgió de su propia y homónima pieza teatral. Ruben efectuó en esta cinta un cameo junto a un reparto de primera línea: S. Epatha Merkerson, Lou Gossett Jr., Rosie Pérez, Liev Schreiber, Mos Def y otros; también ejerció como productor ejecutivo junto a Halle Berry y Vincent Cirrincione. Actuó junto a Halle Berry en Their Eyes Were Watching God (2005), de la ABC, para los productores Oprah Winfrey y Quincy Jones. Recientemente, el actor ha protagonizado junto a Judd Hirsh el film Brother’s Shadow (2006), para Mint Pictures, y se halla trabajando en un próximo especial NOVA acerca de la vida del célebre químico afroamericano, Dr. Percy Julian, bajo el título Forgotten Genius (2007), que está previsto se emita este año a través de la PBS.

Lackawanna Blues tuvo première en el New York Public Theater, deviniendo el debut de Santiago-Hudson en la labor de guionista, quien lo escribió como homenaje a la mujer que le crió. "Lackawanna Blues resulta una sincera pieza de agradecimiento y su naturaleza rezuma tal grado de humildad y ternura que jamás se cuestiona la honestidad que la inspiró… Santiago-Hudson efectúa un giro virtuoso como actor… pasa de una identidad a la siguiente con tal fluidez que el público difícilmente percibe el momento del cambio" —comenta apasionado Bruce Webber del New York Times.

Para Paramount Pictures, el actor coprotagonizó junto a John Travolta, Falsa identidad (Domestic Disturbance, 2001); y junto a Gregory Hines el telefilm The Red Sneakers (2002), para Showtime Entertainment. Fue Christopher Darden en la miniserie de la CBS, American Tragedy (2000), en donde también era actor principal Ron Silver como Robert Shapiro. Ruben fue objeto de críticas entusiastas por su papel principal en la producción del off-Broadway, Deep Down; y por encarnar a Walter Lee Younger en la producción de Playhouse A Raisin in the Sun, para el Williamstown Theater Festival, junto a Viola Davis y Gloria Foster. También fue cabeza de lista dando vida a Roma en la producción del McCarter Theatre de la pieza Glengarry Glen Ross, con Charles Durning y Daniel Benzali.

Para la NBC, Ruben protagonizó Hunt For The Unicorn Killer (1999), con Tom Skerritt; con Christopher Reeves aparece en la producción de la ABC de La ventana de enfrente (Rear Window, 1998). Con David Caruso, encarnó al jefe de investigaciones de carácter explosivo e irreverente pero sabio, Eddie Díaz, en la serie Michael Hayes (1997), para la CBS. Con Al Pacino, el actor intervino en el largometraje Pactar con el Diablo (Devil’s Advocate, 1997), en el papel de abogado que recluta a Keanu Reeves; y coprotagonizó Shaft: The Return (Shaft, 2000), con Samuel L. Jackson. También se le puede "escuchar" dando la voz al villano Jess Chapel en la serie de dibujos animados Spawn (1997), de la HBO.

Santiago-Hudson resulta un actor con talento y experimentado que al tiempo es una fuerza de la naturaleza. Se mueva con facilidad a través de los mundos del teatro, el cine, y la televisión, y ha ido amasando reconocimiento en los tres ámbitos. A Ruben le place el reto de interpretar "hombres fuertes, pero sensibles e inteligentes... hombres que afrontan grandes adversidades y fragilidades elementales." Se deshace por encarnar a Ricardo III.

En 1996, el actor recibió el Tony al mejor actor por la aplaudida obra de August Wilson, Seven Guitars. Su debut en Broadway fue dando vida a Buddy Bolden, junto a Gregory Hines, en Jelly’s Last Jam. Entre los largometrajes en su haber, hallamos Bleeding Hearts (1994), dirigida por Gregory Hines; Volar por los aires (Blow Away, 1994), con Jeff Bridges; El príncipe de Zamunda (Coming to America, 1988), de Paramount; el telefilm Which Way Home (1991), de la TNT, con Cybil Shepard; y la singular producción de Showtime, Solomon and Sheba (1995), con Halle Berry y Jimmy Smits. Este proyecto marcó un hito, la primera vez que una película bíblica empleaba a actores negros en los papeles principales.

Santiago-Hudson goza de éxito por su paso por la serie dramática diurna Another World (episodiso entre 1990-1993), donde detentaba un papel regular como Capitán Billy Cooper, y como Curtis en Divorciados (Dear Curtis, 1988-1992), ambos títulos para la NBC. Otros trabajos televisivos en su haber son Ley y Orden (Law and Order); Policías de Nueva York (NYPD Blue, episodios de 1994-1995); Sombras de Nueva York (New York Undercover, episodios de 1994-1996); Whoopie (2003); Murphy Brown (1988); A fuerza de cariño (Life Goes On, 1990); y Amen (1990).

Ruben nació en Lackawanna, Nueva York. Su padre era portorriqueño y su madre negra, pero la patrona, a quien se refiere como "Nanny," fue quien le crió con ayuda de los padrinos del actor. Se licenció en artes escénicas por la S.U.N.Y. de Binghamton, obteniendo un máster de la Wayne State University. Ha brindado conferencias sobre teatro en universidades y colegios universitarios, y también ha trabajado como profesor de teatro privado, sin embargo, fue la experiencia de Ruben dirigiendo su propia compañía de teatro en Detroit lo que le llevó a Nueva York. El trabajo de actor teatral ha hecho que haya aparecido en los proscenios de los EE.UU. y Europa. En el Off-Broadway, a menudo se le ha visto trabajar en producciones de la Negro Ensemble Company, entre ellas, Ceremonies in Dark Old Men y A Soldiers Play.

El actor vive en Nueva York con su esposa Jeannie y sus dos gemelos, Lily y Trey. Hay dos hijos precedentes. Ruben siente gran aprecio por la música y toca la harmónica. En su tiempo libre, se entrega a la causa de los niños desposeídos.