Ryan Simpkins comenzó su carrera como actriz a una edad temprana, apareciendo por primera vez como la hija de Maggie Gyllenhaal en la aclamada Sherrybaby.

Después trabajó con directores y actores visionarios como Sam Mendes, Leonardo DiCaprio, Kate Winslet, Gavin O'Connor, Edward Norton, Collin Farrell, Tom Ford, Colin Firth, Francis Ford Coppola, John Hawkes, Kyle Mooney, Will Ferrell y Amy Poehler, entre otros.

Más recientemente, Ryan ha participado en películas como Please Baby Please, junto a Andrea Risebrough y Harry Melling, y en la exitosa trilogía La calle del terror. Otros créditos incluyen Ladyworld, Seven Stages to Achieve Eternal Bliss, Operación casino, Brigsby Bear, Arcadia, Twixt, Un hombre soltero, Revolutionary Road, Cuestión de honor (Pride and Glory) y Gardens of the Night.

Además de actuar, Ryan ha dirigido y producido los cortometrajes Because It Mattered y Nineteen On Fire. Actualmente reside en Los Ángeles.