Sami Gayle ya cuenta a sus 16 años con una carrera como intérprete envidiable para su edad. Empezó trabajando en el teatro, interpretando a ‘Baby June’ en la producción de Off Broadway de "Gypsy", protagonizada por Patti LuPone. Gayle repitió ese mismo papel cuando el montaje se trasladó a Broadway pocos meses después, y no tardaría en protagonizar posteriormente nuevas obras en el Off Broadway, como "Oohrah!" y "Family Week", en el MCC Theatre, dirigida por el ganador del Oscar® Jonathan Demme. Gayle también intervino en la producción musical de Broadway de 2007 "Dr. Seuss’ How the Grinch Stole Christmas! The Musical".

En la actualidad, es una de las protagonistas de la serie de televisión de gran éxito de crítica de la cadena CBS "Blue Bloods (Familia de policías)", con Tom Selleck. Además, participó como estrella invitada en la serie del canal USA "Royal Pains", y tuvo un papel recurrente en el culebrón de la cadena CBS "As the World Turns".

Gayle coprotagonizó en 2011 la película "Detachment", junto al ganador del Oscar® Adrien Brody. También será posible verla en el futuro estreno "The Congress", con Robin Wright, Paul Giamatti y Danny Huston.

Gayle ha recibido educación escolar en casa, a través de la cual ha seguido planes de estudios de nivel avanzado en todas las materias. Está clasificada a nivel nacional en debate público y ha sido invitada en dos ocasiones para competir en el torneo de campeones, un logro que la sitúa entre los mejores del país en la especialidad de debate.