Con más de treinta años de carrera, Santi Prego trabajó en teatro como actor en el Centro Dramático Galego y en la compañía gallega Ollomoltranvía, de la que fue uno de sus fundadores en el año 1989. Tras la disolución de dicha compañía en el año 2000, comienza a trabajar en el sector audiovisual, recibiendo en el año 2001 el Premio al Mejor Actor en la categoría de cine en los festivales de Alcalá de Henares y de Zaragoza por el cortometraje El río tiene manos. En la actualidad es un rostro conocido para el público gallego por sus continuas apariciones en la pequeña pantalla en series como Mareas vivas, Pratos combinados o Rias Baixas. A nivel nacional ha realizado colaboraciones en series como Hospital Central o Cuéntame y más recientemente en El Incidente y Fariña. Sus últimos trabajos en televisión han sido en series como Luci, para la TVG, o Néboa, para TVE. En cine, y ya en el año 2019, acaba de estrenar La felicidad de los perros de David Hernández y próximamente Mientras dure la guerra, de Alejandro Amenábar.

Su curiosidad hacia todos los ámbitos del espectáculo le ha conducido a realizar incursiones en el teatro de objetos y en la narración oral, así como hacia la docencia y la investigación. Es doctor en Artes Escénicas por la Universidade de Vigo, y profesor en la Escola Superior de Arte Dramática (ESAD) de Galicia.