Ser'Darius Blain ha interpretado recientemente un papel fundamental de un joven soldado en Vietnam en el drama militar The Last Full Measure, mientras que Samuel L. Jackson interpreta a la versión mayor del mismo personaje. Sebastian Stan, Ed Harris, Christopher Plummer, Jeremy Irvine y Alison Sudol también aparecen en este filme de Roadside Attractions, cuyo estreno está previsto para enero de 2020.

Blain encarnó a 'Anthony Johnson', alias 'Fridge', uno de los cuatro jóvenes protagonistas de Jumanji: Bienvenidos a la jungla, junto a Dwayne Johnson, Jack Black y Kevin Hart como los protagonistas adultos, que recaudó 962 millones de dólares en todo el mundo, para convertirse en la película más taquillera de la historia de Sony Pictures hasta esa fecha.

Blain apareció anteriormente frente a Kristen Stewart en la cinta de IFC Films Camp X-Ray, que se presentó en el Festival de Cine de Sundance de 2017. Blain debutó como actor en 2011, en el remake de Paramount de Footloose, en el que interpretó el papel de 'Woody'.

En la pequeña pantalla, Blain ha interpretado recientemente a 'Galvin' durante una temporada del relanzamiento de la serie de la CW "Embrujadas". Sus restantes créditos incluyen arcos argumentales en la serie de Starz "Survivor's Remorse" y en la serie de Showtime "Shameless".