Seth MacFarlane es un talento multifacético en todos los aspectos de la industria del espectáculo. Ha creado algunas de las series y películas más populares del momento, sin olvidar sus intereses musicales, literarios y filantrópicos.
Tenía 25 años cuando FOX emitió por primera vez la serie de animación "Padre de familia", por lo que fue el creador más joven de una serie en la historia de la televisión. La serie está actualmente en su decimocuarta temporada y ha ganado varios Emmy a la Mejor Interpretación Vocal y a la Mejor Música y Letra. También es el cocreador, productor ejecutivo y doblador de "Padre Made in USA" y el productor ejecutivo de una versión actualizada de "Cosmos: A Spacetime Odyssey", una serie documental de trece capítulos. La serie se estrenó en marzo de 2014 en diez cadenas estadounidenses, simultáneamente en las plataformas de FOX y de National Geographic, convirtiéndose en el mayor estreno televisivo de todos los tiempos. Ha sido galardonada con el Premio Peabody, dos Premios Selección de la Crítica Televisiva y un Premio de la Asociación de Críticos de Televisión, además de ser nominada a doce Emmy.
Se ocupa de la producción ejecutiva de la serie cómica "Blunt Talk", con Patrick Stewart, con guion de Jonathan Ames, cuya segunda temporada empezará este otoño. En la temporada 2017-18 se estrenará su primera serie de televisión de acción real, un drama cómico de ciencia-ficción que transcurre dentro de 300 años en trece episodios de una hora de duración.
Debutó como director de largometrajes en 2012 con Ted, la comedia para adultos con mayor recaudación de la historia, protagonizada por Mark Wahlberg, y con él prestando su voz al adorable y muy malhablado osito de peluche. La película, que también coescribió y produjo, recaudó más de 549 millones de dólares globalmente. En 2013 fue el anfitrión de la Gala 85 de los Oscar®, además de ser uno de los nominados a la Mejor Canción Original Compuesta para un Largometraje por "Everybody Needs A Best Friend", incluida en Ted.
En 2014, Universal distribuyó la comedia del lejano oeste Mil maneras de morder el polvo, escrita, producida y dirigida por él, y en la que actuaba junto a Charlize Theron, Liam Neeson, Amanda Seyfried y Neil Patrick Harris, entre otros.
La muy esperada secuela Ted 2 se estrenó en 2015. Pronto le veremos en Logan Lucky, de Steven Soderbergh, con Hilary Swank, Daniel Craig, Channing Tatum, Katherine Heigl, Adam Driver y Riley Keough.
Es un apasionado de las grandes orquestas. Se toma la música muy en serio y ha cantado con la famosa orquesta John Williams en el Hollywood Bowl, con The John Wilson Orchestra para los Proms de la BBC y con numerosas orquestas sinfónicas, como la de Boston, San Francisco, Atlanta, Chicago, Baltimore y la Orquesta Sinfónica Nacional. Su primer álbum, "Music Is Better Than Words", encabezó la lista de iTunes Jazz en 2011 y fue nominado a dos Grammy, uno de ellos al Mejor Disco de Pop Vocal Tradicional. Lanzado por la discográfica Universal Republic Records, el álbum es un homenaje a las grandes orquestas de los años 40 y 50 donde canta algunas de las joyas de la época con la colaboración, en dos dúos, de Norah Jones y Sara Bareilles.
En 2014 lanzó su primer disco navideño, "Holiday for Swing!", que se colocó a la cabeza de la lista iTunes. El álbum incluye temas navideños de toda la vida acompañados por una orquesta de 52 músicos. Su tercer y más reciente disco, "No One Ever Tells You", incluye arreglos y orquestaciones de baladas de los años cincuenta y sesenta. El álbum no tardo en llegar al primer puesto de las listas de jazz y él fue nominado a un Grammy al Mejor Álbum de Pop Vocal Tradicional. Hace poco se unió a Barbra Streisand para un dúo en el nuevo disco de la cantante, "Encore: Movie Partners Sing Broadway".
Creó The Seth MacFarlane Foundation en 2009, y como defensor de la ciencia, también fundó la Seth MacFarlane Collection de Carl Sagan y Ann Druyan en la Biblioteca del Congreso. Fue el productor ejecutivo del documental "This Changes Everything", acerca del cambio climático y basado en el libro superventas de Naomi Klein. A través de su fundación apoya de forma incansable la ciencia de la comunicación, la investigación del cáncer, Reading Rainbow, la Campaña de Derechos Humanos, Oceana, People of the American Way, Chrysalis y Perry's Place.