Tras debutar delante de la cámara en 1989 en Im Gonna Git You Sucka, de su hermano Keenen Ivory Wayans, Shawn Wayans enseguida se unió al reparto del programa de humor ganador de un Premio Emmy "In Living Color".
Recientemente escribió en el guión y protagonizó el éxito de taquilla Dos rubias de pelo en pecho con su hermano Marlon, para Revolution Studio/Columbia Pictures, la historia de dos desgraciados agentes secretos del FBI que se disfrazan para intentar evitar el secuestro de las Hermanas Wilson, herederas de un hotel.
Entre los anteriores éxitos de Shawn figuran las comedias de éxito Scary Movie y Scary Movie 2, en las que interpretaba a Ray, un futbolista que no se sabe bien si es gay, junto a Marlon. La película estaba dirigida por Keenen Ivory Wayans. Los colegas del barrio era una parodia de las películas de adolescentes que crecen en su barrio, para la que escribió el guión, realizó la producción ejecutiva y protagonizó junto a Marlon Wayans. También coprotagonizó el drama de suspense New Blood junto a John Hurt, Carrie-Anne Moss y Joe Pantoliano.
Shawn y Marlon Wayans crearon y protagonizaron la comedia de situación "The Wayans Bros.", la primera serie de WB cuyos derechos de difusión se vendieron a otras cadenas tras cinco años en la hora de más audiencia de la cadena.
En la primavera de 2005, los tres hermanos Wayans lanzaron su propio juego de cartas "The Dozens" a través de su empresa SMK Merchandising. Además del juego, los hermanos Wayans actualmente están contemplando la posibilidad de embarcarse en negocios relacionados con los deportes, el ocio infantil y el desarrollo inmobiliario.