Sidse Babett Knudsen es considerada una de las mejores actrices danesas de su generación, trabajando en el teatro, la televisión y el cine.
De 1987 a 1992, Knudsen recibió clases de actuación en el Théâtre De L'Ombre, en París. A su regreso a Dinamarca, la actriz interpretó varios papeles en teatros importantes en Copenhague, entre los que se incluyen el Dr. Dante, el Betty Nansen y el Teatro Real Danés.
Knudsen realizó su debut cinematográfico en 1997, en la comedia de improvisación Lets Get Lost del director danés Jonas Elmer, gracias a la cual recibió el premio Robert y el premio Bodil a la mejor actriz. Knudsen interpretó el papel protagonista de Julie el guion era simplemente un boceto, requiriendo a los actores la improvisación de sus personajes y el diálogo. La crítica subrayó la soberbia interpretación de Knudsen. El crítico de cine Kim Skotte, del diario danés Politiken, escribió que Knudsen había logrado un nuevo estilo con una "habilidad especial de capturar la incertidumbre y la fuerza de la mujer actual".
En 1999, Knudsen protagonizó la comedia romántica The One and Only, de Susanne Bier. La película se convirtió en el taquillazo de la década en Dinamarca. Marcó una nueva dirección en las comedias románticas modernas del cine danés, reconociendo el mérito al estilo de interpretación de Knudsen. La actriz volvió a ser galardonada con el premio Robert y el premio Bodil a la mejor actriz.
Durante la última década, Knudsen ha interpretado numerosos y diversos papeles principales en el cine y el teatro, mostrando siempre su gran talento dramático y cómico, gracias al que ha recibido grandes elogios de la crítica, además de numerosas nominaciones y premios.
En 2006, Knudsen fue nominada por su papel protagonista en Después de la boda, de Susanne Bier. El largometraje fue nominado a un Oscar® a la mejor película extranjera, y Knudsen recibió, entre otros, el premio a la mejor actriz en el Festival de Cine Nórdico de Rouen.
La actriz ha cosechado un gran éxito en Dinamarca y el exterior gracias a su interpretación como la primera ministra Birgitte Nyborg en la serie de televisión aclamada por la crítica "Borgen", por la que además recibió el premio Ninfa de Oro a la mejor actriz en Monte Carlo, en 2011, y un BAFTA en 2012. La serie consta de tres temporadas, todas emitidas con éxito en diversos países. El gran éxito de Knudsen con "Borgen" le ha brindado oportunidades internacionales.
A nivel internacional, el primer proyecto que Knudsen protagonizó fue el largometraje británico The Duke of Burgundy, dirigido por Peter Strickland. Después, actuó bajo las órdenes del director alemán Tom Tykwer en Esperando al rey. En octubre, podremos verla en la serie de HBO "Westworld".
Knudsen también ha protagonizado dos filmes franceses: El juez, por el que recibió el premio César otorgado por la Academia del Cine Francés, y La doctora de Brest, que abrió el Festival de Cine de Toronto en septiembre de 2016.