Sienna Guillory es una de las protagonistas, junto a Jack Whitehall, del largometraje de Paramount Clifford el gran perro rojo, dirigido por Walt Becker. También ha completado recientemente el rodaje de un largometraje dirigido por Ruth Paxton, A Banquet, así como la película independiente Hijos del Sur, junto a Julie Ormond y Lucy Hale. Muchos conocen a Sienna por su interpretación de la científica ‘Natalie Yelburton’ en la serie de suspense de la televisión británica “Fortitude”, protagonizada por Stanley Tucci para Pivot TV, así como por la serie de Sky One, “Lucky Man”, de Stan Lee. Sienna también ha aparecido como personaje secundario en cuatro episodios de la serie de la BBC “Luther”, en el papel de ‘Mary Day’, que tiene un romance con Idris Elba. Sienna también ha participado en la película independiente Remember me, junto a Brian Cox y Bruce Dern.

Sienna también ha intervenido en el largometraje High Rise, junto a Tom Hiddleston, Jeremy Irons y Luke Evans, así como en la película independiente The Goob, para BBC Films. Su primer gran papel fue el de protagonista de la miniserie de televisión “Helena de Troya”; y también tuvo presencia, en el papel de princesa ‘Arya Dröttningu’, en el largometraje de Fox Eragon, e interpretó a Jill Valentine en la película de terror de ciencia ficción de la saga Resient Evil Apocalypse. Repitió el papel en un cameo en el largometraje de 2010 Resident Evil: Afterlife, así como en Resident Evil: Retribution.

Entre sus otros trabajos cinematográficos cabe destacar Corazón de tinta junto a Brendan Fraser, Paul Bettany y Helen Mirren, Love Actually, La máquina del tiempo junto a Guy Pearce y Kiss Kiss Bang Bang.