Thomas Ian Nicholas empezó su carrera profesional a los seis años como otros aprenden a nadar: tirándose a la piscina. Se trasladó a Los Ángeles a los seis años con su madre, que era directora de casting. Un domingo le pidieron un monaguillo; incapaz de encontrar uno, contrató a su hijo. El día de rodaje fue una revelación para el niño, que declaró querer ser actor.
Al cabo de un año ya estaba trabajando en la serie "¿Quién es el jefe?". A los 12 años participó en películas como El novato del año, Aventuras en la corte del rey Arturo y en la serie "Cinco en familia". A los 17 años fue escogido para dar vida a Kevin Myers en American Pie.
La película le convertiría en uno de los rostros más conocidos de su generación: el vecino que cae bien e inspira confianza a todo el mundo, además de ser el novio fílmico de Tara Reid.
Llegaron papeles en películas como Las reglas del juego, de Roger Avary, Halloween: Resurrection, Casting de pelotas y Stealing Sinatra, con Tyra Banks y William H. Macy, y en las serie "Anatomía de Grey" y "Médium", además de debutar como guionista y director con el largometraje L.A. D.J.
Además de actor, es músico. Publicó su primer álbum en solitario, "Without Warning", en enero de 2008. Su segundo disco, "Heroes Are Human", salió al mercado en junio de 2010. El álbum que lanzará en 2012 incluye el tema "My Generation", incluido en la banda sonora de AMERICAN PIE: EL REENCUENTRO.
En los últimos dos años ha trabajado en películas independientes como Encuentros en Nueva York, Shermans Way, Let the Game Begin, The Bridge to Nowhere y Life Is Hot in Cracktown. Ha producido y protagonizado la cinta de fantasía Fading of the Cries. Sus próximos estrenos son The Chicago 8 y Delivering the Goods.