Thomas Middleditch dan vida al protagonista de la serie de Mike Judge Silicon Valley, que emite la cadena HBO. Su interpretación del tímido emprendedor 'Richard Hendricks' le valió a Thomas una nominación al Emmy en la categoría de mejor actor en serie cómica en 2016, además del premio de la asociación Critics' Choice Television como mejor actor de serie cómica en 2014. La serie ha sido nominada a dos Emmy y dos Globos de Oro a la mejor serie cómica.

En la gran pantalla, Thomas aparecerá próximamente en Replicas, junto a Keanu Reeves, así como en Once Upon A Time in Venice, junto a Bruce Willis y John Goodman. La última vez que pudimos verle fue en el filme Joshy, estrenado en el Festival de Cine de Sundance de 2016, y en la comedia de terror Las últimas supervivientes.

En 2013, Thomas actuó en la película de Martin Scorsese nominada al Oscar El lobo de Wall Street, protagonizada por Leonardo DiCaprio y Jonah Hill. También participó en el filme de Jay Roach En campaña todo vale, junto a Will Ferrell y Zach Galifianakis.

Otros trabajos suyos son la serie de NBC The Office, donde encarnó al hermano de Dwight Schrute (interpretado por Rainn Wilson), así como películas tales como The Bronze, The Kings Of Summer, The Brass Teapot, Fun Size, La vida de Flynn y Splinterheads.

Thomas es un actor habitual del Upright Citizens Brigade Theatre y es miembro de la compañía teatral The Improvised Shakespeare Company. También crea y actúa en cortometrajes cómicos para el sitio web CollegeHumor.