Se ha situado como uno de los actores más versátiles y de mayor talento del cine actual. Su papel estelar junto a Tom Hanks en la película de Steven Spielberg nominada al Oscar Salvar al Soldado Ryan, en la que representó al sargento Michael Horvath, le valió el aprecio de la crítica por su caracterización de un marine duro como la piedra y siempre fiel.

Sizemore apareció junto a Val Kilmer en Planeta Rojo, una aventura épica sobre la intensa lucha de un equipo de astronautas por la supervivencia. También destacar la producción Big Trouble, de Barry Sonnenfeld, en la que actuó junto a Tim Allen, Rene Russo, Omar Epps y Jason Lee, y Black Hawk Down, para el director Ridley Scott.

Se le vio actuando junto a Nicolas Cage en Al Límite, de Martin Scorsese; y junto a Woody Harrelson y Antonio Banderas en Jugando a Tope, de Ron Shelton. Entre sus nuevos proyectos se incluyen The Florentine, con Chris Penn, Jeremy Davies y Michael Madsen para el director Nick Stagliano; y The Match, con Ian Holm, Richard E. Grant y Max Beesley.

Su primer papel cinematográfico fue para Oliver Stone en Nacido el Cuatro de Julio. Más tarde volvió a formar equipo con Stone para dar vida al detective trepa que detiene a Woody Harrelson y a Juliette Lewis en Asesinos Natos. Otras de sus películas destacadas han sido el thriller de suspense The Relic que le valió el premio al Mejor Actor en el Festival de Cine de Madrid.

En 1995 tuvo un año sensacional con tres películas de bandera: Heat, en la que actuó junto a Al Pacino, Robert de Niro y Val Kilmer; El Demonio Vestido de Azul, con Denzel Washington, dirigida por Carl Franklin; y Días Extraños, para la directora Kathryn Bigelow. Anteriormente había actuado en un amplio abanico de películas como Amor a Quemarropa, de Tony Scott; Wyatt Earp, de Lawrence Kasdan; Pasajero 57, Caza de Brujas; y la mini-serie de la NBC Witness to the Mob, en la que representó a John Gotti con gran éxito crítico.
Sizemore nació en Detroit y estudió Bellas Artes en la Universidad Estatal de Wayne y obtuvo un master en arte dramático de la Universidad de Temple. Empezó la carrera en el teatro, se le vio en numerosas producciones regionales y al margen de Broadway, como The Land of the Astronaut en el Ensemble Studio Theater de Nueva York, y en 1984 en el Kennedy Center de Washington, DC. Actualmente vive en Los Angeles.