Tony Amendola ha participado en numerosas películas. Entre ellas están Blow, junto a Johnny Depp; La máscara del Zorro, de Martin Campbell, junto a Anthony Hopkins y Antonio Banderas; y Lone Star, de John Sayles, junto a Chris Cooper.

En televisión, Amendola cuenta en la actualidad con un papel habitual en la serie Érase una vez de ABC, en la que interpreta al emblemático Gepetto, además de interpretar a Edouard Kagame en Continuum. Sus papeles en televisión como artista invitado incluyen papeles habituales en CSI: Nueva York, Dexter, Stargate SG1 y El abogado.

Amendola se pasó los primeros 12 años de su vida profesional trabajando en el teatro, participando en el Off-Broadway en una exitosa producción de Filomena, así como en papeles protagonistas en los teatros regionales más importantes de todo EE.UU., incluidos el Mark Taper Forum, el American Conservatory Theatre, el Festival Internacional de Teatro de Williamstown, La Jolla Playhouse y el Old Globe. Sus trabajos teatrales incluyen Cyrano, Iago, Uncle Vanya y In the Belly of the Beast, donde interpretó el papel de Jack Henry Abbot. Más recientemente, ha aparecido en el Disney Concert Hall en el estreno de su serie First Night del Rite of Spring, de Stravinsky.

En la actualidad trabaja dando voz al personaje de Khadgar del estreno del juego World of Warcraft, que tendrá lugar en otoño.