Topher Grace llamó la atención del público por primera vez por su participación en la icónica serie Aquellos maravillosos 70, antes de saltar a la gran pantalla en numerosas producciones.

A comienzos de 2019, estuvo nominado a un Premios del Sindicato de Actores junto a sus compañeros de reparto por su interpretación de David Duke en la premiada película de Spike Lee Infiltrado en el KKKlan, junto a John David Washington y Adam Driver. Infiltrado en el KKKlan narra la historia real de un detective afroamericano de Colorado que se infiltró con éxito en el Ku Klux Klan. Grace también apareció en el neonoir de David Robert Mitchell Lo que esconde Silver Lake, junto a Andrew Garfield. Ambas películas se estrenaron en el Festival de Cannes de 2018.

En 2018, Grace interpretó al huidizo ejecutivo tecnológico Billy Bauer en el episodio Smithereens de la quinta temporada de la serie de culto Black Mirror de Netflix, y como el Dr. Peter Jahrling en la miniserie de NatGeo sobre el ébola The Hot Zone, junto a Julianna Margulies. Pronto comenzará a rodar Home Economics para ABC Studios y Lionsgate, producción de la que también es productor ejecutivo.

En 2017, Grace coprotagonizó, junto a Brad Pitt, la comedia negra de Netflix Máquina de guerra, de David Michôd, basada en el libro de Michael Hastings The Operators: The Wild and Terrifying Inside Story of America's War in Afghanistan. Anteriormente Grace actuó en el drama de Sony Pictures Classics La verdad, junto a Robert Redford, Cate Blanchett, Dennis Quaid y Elisabeth Moss. La película narra la historia real de un grupo de periodistas –entre los que Grace interpreta al rebelde investigador Mike Smith– que descubre una conspiración que podría acabar con la presidencia de George W. Bush. La cinta tuvo su estreno mundial en el Festival Internacional de Cine de Toronto de 2015.

En 2016, Grace trabajó a ambos lados de la cámara como productor y protagonista de la comedia romántica musical Noche de estreno, dirigida por Isaac Rentz. La película, que cuenta con Anne Heche y Taye Diggs, retrata cómo un cantante de Broadway sin éxito reconvertido en director de producción debe sacar adelante un estreno con un excéntrico equipo artístico y técnico.

En cine, Grace ganó el Premio del Consejo Nacional de Crítica de Cine al Mejor Actor Revelación y un premio del Círculo de Críticos de Cine de Nueva York por sus papeles en Algo más que un jefe y P.S. en 2004. Y como miembro del reparto de Traffic, de Steven Soderbergh, también ganó en 2001 un Premio del Sindicato de Actores.

Sus otros créditos en cine incluyen Interstellar, de Christopher Nolan; Historias de San Valentín, de Gary Marshall, junto a Anne Hathaway, Bradley Cooper y Jamie Foxx; Spider-Man 3 (Spiderman 3), dirigida por Sam Raimi; El chico de tu vida, de Robert Luketic; La sonrisa de Mona Lisa, dirigida por Mike Newell y protagonizada por Julia Roberts; y las cintas de Steven Soderbergh Ocean's Eleven (Hagan juego) y Ocean's Twelve, entre otros papeles memorables como American Ultra, junto a Jesse Eisenberg y Kristen Stewart.

En la pequeña pantalla, junto a Aquellos maravillosos 70, Grace ha aparecido en el telefilm ganador del Globo de Oro® Malas noticias, producido para HBO y dirigido por Curtis Hanson. También participó en The Beauty Inside, una película social desarrollada por Intel y Toshiba en 2012. Dirigida por Drake Doremus y coprotagonizada por Mary Elizabeth Winstead, la película se dividió en seis episodios intercalados con narrativas interactivas que tenían lugar en el muro de Facebook del protagonista. Grace ganó por su interpretación un Premio Daytime Emmy en la categoría de Mejor Nuevo Enfoque en un Programa o Serie Original.

En 2014, el actor debutó en el circuito off de Broadway con la aclamada Lonely, I'm Not, de Paul Weitz, acompañado de Olivia Thirlby, en el teatro Second Stage.

Grace creció en Darien (Connecticut) y actualmente reside en Los Ángeles.