Valerio Mastandrea ha participado en medio centenar de películas y se le considera una de las figuras más representativas de la renovación del cine italiano. Se dio a conocer a los 19 años, al intervenir en los debates televisivos de Maurizio Costanzo.

Seguidamente, debutó en los escenarios en el Teatro Argot de Roma y llega al cine casi por azar con pequeños papeles a partir de 1993. Adquiere cierta notoriedad y popularidad gracias a una película en blanco y negro de pequeño presupuesto, Cresceranno i carciofi a Mimongo, de Fulvio Ottaviano (1996). El año siguiente obtuvo el Premio de Interpretación Masculina en el Festival de Cine de Locarno por Tutti giù per terra, de Davide Ferrario (1997). Por Velocità massima, de Daniele Vicari, recibió el Premio Pasinetti (mención especial) al Mejor Actor en el 59.º Festival de Venecia en 2002. En 2005 realizó el cortometraje Trevirgolaottantasette, sobre los accidentes laborales en Italia.