Nacido en Brooklyn, Nueva York, Forsythe comenzó a actuar con 10 años en producciones teatrales escolares y del barrio. Con 17 años actuaba de forma profesional y trabajó en más de 40 obras en varios teatros-restaurante, en compañías ambulantes, de producciones anteriores y de repertorio, donde desarrolló su oficio antes de trasladarse a vivir a Los Ángeles para hacer carrera en el cine.

Tras interpretar varios papeles secundarios, la actuación que marcó la carrera de Forsythe fue la de "Cockeye", un despiadado gángster de rostro amable en la obra maestra de Sergio Leone Érase una vez en América, protagonizada por Robert De Niro.

Capaz de desenvolverse fácilmente tanto en la comedia como el drama, Forsythe ha actuado en más de 75 largometrajes para directores de la talla de John Frankenheimer (Tiro mortal), Walter Hill (Traición sin límites), Paul Schrader (Patty Hearst), Michael Bay (La roca), Warren Beatty (Dick Tracy) y Edward James Olmos (American Me: sin remisión). Entre otros éxitos cinematográficos de Forsythe se encuentran Cosas que hacer en Denver cuando estás muerto, con Andy García, The Lightship, con Robert Duvall, Virtuosity junto a Denzel Washington, Gigoló, junto a Rob Schneider, Weeds, con Nick Nolte y Condenado, de nuevo junto a De Niro. Más recientemente, Forsythe recibió grandes elogios de la crítica por su interpretación del Sheriff Jack Wydell en Los renegados del diablo, el éxito de taquilla de 2005 dirigido por Rob Zombie

Forsythe obtuvo una nominación para el Premio Independent Spirit por su interpretación de "Bloss" en la memorable y conmovedora The Waterdance, ganadora del Premio Audience Choice en el Festival de Cine de Sundance en 1992, que también protagonizaban Eric Stoltz y Wesley Snipes.

En televisión Forsythe protagonizó a Al Capone en la serie de televisión "Los intocables". Entre otros éxitos televisivos de Forsythe se encuentra su actuación junto a Emilio Estevez en el tributo a Sergio Leone y spaghetti western "A Dollar for the Dead", de Gene Quintano, así como una inolvidable interpretación de Sammy the Bull en "Gotti", de HBO, junto a Armand Assante y Anthony Quinn.