William Mapother se graduó en la Universidad de Notre Dame como estudiante de Inglés y se dedicó a dar clases en institutos del este de Los Ángeles durante tres años antes de convertirse en actor.

Es conocido por ser un actor con carácter, que suele desempeñar papeles de miedo o siniestros. A pesar de tener uno de los papeles principales en la película de Rodd Field EN LA HABITACIÓN, Mapother es quizás más conocido por su papel de Ethan en la serie de televisión Perdidos (Lost).

También ha tenido papeles importantes en películas independientes como THE LATHER EFFECT, MOOLA, HURT y OTRA TIERRA. Esta última película fue una de las favoritas de Sundance y ganó varios premios, entre ellos el Alfred P. Sloan Feature Film Prize. Mapother actuó en THE BURROWERS, en el papel de un guerrero indio que se une a una banda que se dedica buscar colonizadores blancos desaparecidos, sin saber que, al final, los cazadores se convierten en los cazados.

En septiembre de 2007, fue elegido para formar por un periodo de tres años del National Board of Directors del Screen Actors Guild.