Tiene en su haber una carrera que abarca 50 años como actor profesional, director, productor, guionista, escritor y jinete. Es una de las figuras más emblemáticas de la cultura popular y también se ha convertido en un importante filántropo de Hollywood.

En septiembre de 2004, Shatner recibió un Emmy por su papel periódico de Denny Crane, el excéntrico socio del bufete de abogados en The Practice. Shatner retoma el papel como miembro regular en la nueva y popular serie de la ABC Boston Legal; su interpretación le valió su primer Globo de Oro en enero de 2005.

Shatner hizo su debut en el cine en 1957 en la película Los hermanos Karamazov, a la que siguieron El juicio de Nuremberg y The Intruder. Durante ese período, actuó en Broadway en The World of Suzie Wong y A Shot in the Dark. Desde entonces ha intervenido como estrella invitada en varios centenares de programas de televisión, entre los que figuran clásicos como The Twilight Zone, Alfred Hitchcock presenta, Misión imposible, 77 Sunset Strip y Doctor Kildare, consiguiendo una nominación a los Emmy por sus intervenciones en 3rd Rock from the Sun. Shatner también interpretó el papel titular en la popular serie de televisión T.J. Hooker antes de presentar la serie de la CBS Rescue 911 durante seis temporadas.

En 1966, Shatner creó el papel del capitán James T. Kirk en la serie de televisión Star Trek. Volvió a interpretar dicho papel en siete de las películas de Star Trek y desde entonces ha intervenido en otras películas como Aterriza como puedas II, Con el arma a punto y Miss Agente Especial. Hizo su debut como director de cine en 1989 con Star Trek V: The Final Frontier. Más recientemente ha dirigido, producido y protagonizado Groom Lake.

Shatner ha escrito más de 20 libros, tanto de ficción como de no ficción, que han sido grandes éxitos de ventas. Su serie de novelas TekWar fue convertida en una serie de televisión para la Sci-Fi Network, en la que también intervino como actor y director. Entre algunas de sus populares novelas figuran Man O' War, Star Trek Avenger, Ashes of Eden, Star Trek Memories, Star Trek Movie Memories y Get A Life!.

Shatner también ha conseguido el éxito en otra actividad - la cría de caballos. En agosto de 1997 ganó el World Harness Championship en Louisville, Kentucky, con su caballo "Revival". Continúa interpretando, escribiendo, produciendo y dirigiendo, además de conseguir encontrar tiempo para trabajar con organizaciones benéficas y fomentar su pasión por los deportes ecuestre. Él, su esposa Elizabeth y sus tres hijos casados viven en Los Angeles.