Es uno de los cantantes y compositores más prolífico de nuestro tiempo, abarca varias décadas, sobreviviendo a modas musicales que han llegado y desaparecido y consiguiendo mantenerse al ritmo de los tiempos.

Nelson, que nació en Fort Worth, Texas, comenzó a tocar la guitarra a una edad temprana y poco después ya cantaba y escribía canciones. Terminados sus estudios secundarios, Nelson se trasladó a Nashville con la esperanza de hacer carrera en la industria de la música. Mientras trabajaba en una emisora de radio consiguió que se emitiesen algunos de sus trabajos, lo que le llevó a un contrato con RCA Records en 1965. Durante los 30 años siguientes, Nelson publicó más de 100 álbumes y recorrió todo el país de gira, asegurando su estatus de icono de la música norteamericana con éxitos como "Crazy", "You Are Always on My Mind" y "On the Road Again".

Además de su música, Nelson ha intervenido en varias películas, entre las que figuran La perversa; La cortina de humo, con Dustin Hoffman y Robert De Niro; Medio flipado; El ídolo y The Journeyman. Su música también ha figurado en películas como Doc Hollywood, Forrest Gump y Shrek.

En 1981, Nelson fue nominado para un Premio de la Academia a la mejor canción por "On The Road Again", que figuraba en la película Honeysuckle Rose. Ha sido incluido en varías galerías de personajes famosos y fue nombrado miembro de honor del Kennedy Center en 1998. También recibió el premio a toda una carrera en los Grammy de 2002. Recientemente ha publicado su último libro, The Facts of Life and Other Dirty Jokes.

En octubre de 2004, se publicó su álbum de estudio It Will Always Be (el que canta dúos con Paula Nelson, Lucinda Williams y Norah Jones), que recibió excelentes críticas. Nelson continúa encabezando su picnic anual del 4 de Julio en Dallas, Texas, así como Farm Aid en otoño. En julio de 2005 se publica Countryman, su álbum de reggae largo tiempo esperado. La colección de 12 temas cuenta con dos excelentes versiones de dos canciones del clásico de Jimmy Cliff The Harder They Come (la canción que da título al álbum y "Sitting In Limbo") y el tema compuesto por Johnny Cash y June Carter Cash "I'm A Worried Man", al que Nelson y Toots Hibbert, de los legendarios Toots and the Maytals aportan un alegre toque reggae.

Ocho veces ganador de los Grammy, Nelson continúa haciendo giras por el país como músico y trabajando tanto en cine como en televisión.