Xander Berkeley estuvo vinculado a la actuación desde el principio, prefiriendo el vestuario a los juguetes desde su más tierna infancia.

A los 16, ya participaba activamente en el teatro comunal y en las obras del instituto cuando una compañía de teatro experimental que trabajaba en New Jersey lo admitió, convirtiéndose en el miembro más joven del grupo. Y eso fue en realidad todo, la universidad no pudo detenerlo. Todo su tiempo lo pasaba actuando o bien diseñando el maquillaje o haciendo las máscaras de una producción y luego otra. Estudió con profesores de teatro de Moscú, de la Royal Academy of Dramatic Arts de Londres e incluso con el mismo Lee Strasberg. Xander siente que todas sus tempranas experiencias en teatro experimental así como sus trabajos en compañías de improvisación, más que todo lo demás, le dieron el entrenamiento necesario para trabajar en el cine.

Xander realizó su debut en la pantalla en Queridísima mamá (Mommie Dearest) como Christopher Crawford y ahora, unas 100 películas después, se siente igual que un niño en una tienda de golosinas cuando se trata de ponerse un vestuario y convertirse en otra persona. Fue su habilidad como maquillador lo que le ayudó a obtener el papel del camello Bower Snax en Sid and Nancy allá por 1985. El director lo vio en el set después de haberlo elegido en una cinta de vídeo y exclamó: "¡Oh! Eres muy LIMPIO! Pensé que habíamos encontrado a un yonqui que podía actuar con naturalidad frente a la cámara!" (Perdona la desilusión, tío). Rebotando una y otra vez de grandes producciones como Terminator 2, Apolo 13 (Apollo 13) y Algunos hombres buenos (A Few Good Men) a pequeñas películas independientes como Safe (donde interpretó al marido de Julianne Moore, Greg) y Candyman: el dominio de la mente (Candyman) (en el papel del mujeriego marido de Virginia Madsen, Trevor), Xander descubrió que son las sutiles diferencias físicas las que han hecho que cada uno de sus personajes sea específico para cada filme.

Colaborar con los artistas de maquillaje durante el rodaje, se ha convertido en un pasatiempo para él. En Air Force One: el avión del presidente (Air Force One) -en el papel del traidor agente del servicio secreto "Gibbs"-, a Kevin Haney y a Xander se les ocurrió una forma de hacer que la transformación resultara más efectiva. William Corso y Xander se hicieron amigos trabajando juntos y colaborando en el maquillaje de envejecimiento de la película de Showtime, Roswell, luego volvieron a coincidir trabajando en Amistad para Spielberg. La transformación de Xander en el filme En tierra de hombres (North Country) como encargado de la mina Arlen fue tal que ni su propia madre lo reconoció en las dos primeras escenas. Esto fue, en gran medida, lo que llevó a Xander a querer actuar desde el principio, convertirse tan completamente que no podría ser reconocido entre uno y otro trabajo. Claramente esto ha hecho que el viaje sea mucho más interesante y siendo eficaz entre papel y papel, se ha hecho un sitio en cuanto a la versatilidad y longevidad de sus trabajos.

Más recientemente, Xander ha aparecido en películas como Año uno (Year One) dirigida por Harold Ramis, Kick-Ass - Listo para machacar (Kick-Ass) de Matthew Vaughn y, además de en Sed de Venganza (Faster), se lo podrá ver próximamente en The Hungry Rabbit Jumps protagonizada por Nicolas Cage. Este otoño, Xander aparece en todas las pantallas de televisión del mundo en la serie de CW, Nikita creada por la factoría de Hollywood McG.