Malcolm Turner, agente del FBI, vuelve a ponerse en la piel de la abuela para resolver una nueva historia.

Esta vez, Malcolm está intentando descubrir al presunto diseñador de un letal "gusano" informático que podría permitir a fuerzas extranjeras acceder a los sofisticados y cruciales archivos de la inteligencia gubernamental de los Estados Unidos.

Desgraciadamente, el único modo en el que este astuto agente puede estar cerca del creador del gusano, Tom Fuller (MARK MOSES), es entrando en la casa del programador, situada en Orange County, como la nueva "niñera" de los hijos de Fuller y de su mujer Leah (EMILY PROCTER): Andrew, que está dando sus primeros pasos, y sus dos hermanas mayores, Carrie y Molly. Esto significa que Malcolm tendrá que confiar de nuevo en su seguro alter ego, la combativa Hattie Mae Pierce, también conocida como "la Gran Abuela", para derrotar a los malos y ¡demostrar que el trabajo de una mujer nunca cesa!

Pero una vez más encubierto bajo su disfraz, el trabajo demuestra ser algo muy difícil de llevar a cabo por la Gran Abuela, pues debe controlar las ajetreadas vidas de los tres niños de los Fuller, llenas de miles de actividades diarias, y ocuparse de todas las faenas domésticas, mientras trata en secreto de lograr información sobre el virus informático de Tom. Desde luego, la tarea más dura y cómica de Malcolm es seguir siendo en todo momento el personaje de la Gran Abuela, lo cual requiere la más delicada de las transformaciones físicas y vocal, por no mencionar la capacidad para pensar como lo haría ella.

Se suceden divertidísimas situaciones mientras la Gran Abuela trata de atrapar a su presa, entre ellas meterse en un spa para mujeres, liderar una indecente competición de animadoras adolescentes y sobrevivir a una alocada persecución en moto acuática; todo mientras trata de mantener en su sitio la peluca y la falda.

En el camino, la "Gran Abuela" ayuda también a volver a juntar al fracturado clan familiar de los Fuller y, a su vez, Malcolm desarrolla un nuevo cariño por su propia familia, formada por su hijastro Trent (JASCHA WASHINGTON) y por su anhelante esposa Sherrie (NIA LONG). Malcolm también aprende que puede lograr un exitoso equilibrio entre su trabajo y sus responsabilidades familiares, estando a la altura en ambas facetas. Así que ¿qué pasa si ha de llevar para ello pechos postizos y un enorme vestido de motivos florales?