Basada en una historia real, la película cuenta el ascenso a la fama de un hombre que salió de las calles de Harlem en los años setenta y alcanzó la cúspide del poder, convirtiéndose en el representante más despiadado en su negocio antes de que lo derribara un policía decidido a hacer justicia.

A principios de los setenta, los polis corruptos abundaban en las calles de Nueva York. La guerra de Vietnam hacía estragos en Oriente y en Estados Unidos. Numerosos soldados volvían a casa muertos o adictos a un opiáceo llamado heroína, que compartían con jóvenes deseosos de experimentar cosas nuevas y que se enganchaban a la droga. Con la ayuda de las fuerzas del orden, la mafia funcionaba con casi total impunidad en este mercado libre de competencia, vendiendo miles de kilos de caballo a los adictos. Unos cuantos hombres blancos privilegiados e intocables pagaban cientos de millones de dólares a jueces, abogados y policías de Nueva York para que nadie abriera la boca y esa provechosa relación se mantuviera. Nadie se atrevía con los tentáculos de la Cosa Nostra.

Hasta que apareció un hombre de negocios negro llamado Frank Lucas (Denzel Washington).

Nadie se fijaba en Frank, el callado ayudante de Bumpy Johnson, uno de los principales jefes de la mafia negra posterior a la guerra de Vietnam. Frank Lucas aprovechó el hueco abierto en la estructura de poder por la repentina muerte de su jefe para construir su propio imperio y crear su versión del "éxito americano". A pesar de no haber estudiado en un colegio, Frank Lucas disponía de todos los conocimientos que había cosechado en la calle, y los aplicó, con gran ingenuidad y estricta ética profesional, para hacerse con el negocio de la droga en el centro de la ciudad, ofreciendo un producto más puro por menos dinero. Fue más astuto que cualquier organización criminal, convirtiéndose en uno de los principales traficantes de la ciudad y, a la vez, en una de sus superestrellas.

Richie Roberts (Russell Crowe) es un policía duro, acostumbrado a la calle, que no tarda en darse cuenta de que el control del hampa está cambiando de manos. Cree que alguien se está aupando por encima de las conocidas familias mafiosas y empieza a sospechar que un traficante negro ha salido de la nada para apoderarse de la situación. Tanto Lucas como Roberts se basan en un código ético muy riguroso que les diferencia del resto de sus coetáneos. Son dos figuras solitarias en lados opuestos de la ley, pero el destino de los dos hombres se cruzará a medida que se acerca un enfrentamiento que no sólo cambiará sus vidas, sino que alterará el rumbo de toda una generación de neoyorquinos.

Rodada en decorados naturales de Nueva York y Tailandia, American Gangster abarca los años de la guerra de Vietnam, de 1968 a 1974. La aparición de Lucas y Roberts en la época posterior a la explosión demográfica – al principio cada uno por su lado, y luego juntos – marcaría el principio del fin de una época sin ley que llevó a miles de personas a la muerte. En una ciudad corrupta y en una época difícil, dos hombres que vivían en polos opuestos del sueño americano no sabían que, a pesar suyo, pasarían de ser enemigos mortales a aliados.