Sean Jones (Nathan Phillips) pasea con su moto por el exuberante paisaje de Hawai cuando es testigo del brutal asesinato de un destacado fiscal de Los Ángeles a manos de un conocido gangster llamado Eddie Kim. Kim esperaba que este golpe pusiera fin a la investigación sobre sus negocios de drogas, armas y prostitución infantil pero el testigo estropea su plan. Sean es la única persona que le ha visto cometer el crimen y así se convierte en el único testigo capaz de asegurar que este famoso criminal pase el resto de sus días en la cárcel. Lo primero que tiene que hacer el FBI es convencer a Sean para que testifique ante el gran jurado y después sacarle de la isla antes de que los secuaces de Kim le maten. Y no será fácil porque Kim sabe que Sean será la clave de la acusación del fiscal y la única forma de destrozar su imperio del crimen. Y hará lo que sea para impedirlo.

El agente del FBI Neville Flynn (Samuel L. Jackson) es un experto en situaciones peligrosas. Salvará a Sean del primer intento de asesinato de Eddie Kim pocas horas después de la muerte del fiscal. Y se preparará para enfrentarse al reto de llevar a Sean a Los Ángeles y así encarcelar a uno de los criminales más buscados de Estados Unidos. Su plan consiste en utilizar un avión privado como señuelo y a la vez ocupar el piso superior de un avión comercial para llevar a Sean al juicio. Sin embargo, un informador de Kim en el aeropuerto le pasa los detalles del plan y ahora lo único que tiene que hacer Kim es asegurarse de que el avión no llegue a Los Ángeles o de que Sean no baje vivo de él avión. ¿Y cómo lo hará?..... Introduciendo SERPIENTES en el avión.

Colocan cientos de serpientes venenosas de todos los tamaños en la bodega del avión, que se liberarán después del despegue gracias a un temporizador. Deslizándose por el sistema de ventilación y cableado, destrozarán instalaciones operativas vitales. Debido a todas las feromonas que han inhalado en la bodega, las serpientes se vuelven más agresivas y cuando entran en la cabina se lanzan a matar convirtiéndose en una amenaza letal.

Si quieren sobrevivir, la tripulación y los pasajeros deberán colaborar para mantener alejadas a las serpientes, una tarea nada fácil dado que pueden salir de cualquier agujero sin apenas dejarse notar. Flynn y la azafata Claire Miller (Julianna Margulies) hacen lo que pueden para que todos mantengan la calma durante el ataque. Todos tienen que ponerse manos a la obra para defenderse del ataque y mantener vivo al testigo principal.

Entre los pasajeros se encuentran Mercedes (Rachel Blanchard), una joven rica que va de fiesta en fiesta en Los Ángeles y que no se separa de su teléfono móvil ni de su perrita Mary-Kate; Three G’s (Flex Alexander), una nueva estrella del rap alérgico a los gérmenes y que viaja con sus compañeros de fatigas Troy (Kenan Thompson) y Big Leroy (Keith Dallas); y María (Elsa Pataky), una joven madre que viaja con su bebe, además de los tripulantes Ken (Bruce James), a punto de jubilarse, Grace (Lin Shaye) y la coqueta Tiffany (Sunny Mabrey). Este grupo dispar deberá unirse ahora si quiere tener alguna posibilidad de sobrevivir al ataque de las serpientes o al posible fallo mecánico provocado por éstas a más de 10.000 metros.