Superfumados se centra en dos "porretas" vagos prófugos y su cómico intento de mantenerse a salvo de una banda de asesinos sin escrúpulos. Dale Denton (Seth Rogen), un portador de citaciones judiciales tiene una extraña relación de negocios con el lacónico Saul Silver (James Franco), al que ve solamente para comprarle el principal producto de Saul, una rara nueva cepa de marihuana llamada 'pineapple express'. Dale, casualmente, se convierte en el único testigo de un asesinato cometido por una policía corrupta (Rosie Perez) y uno de los narcotraficantes más peligrosos de la ciudad (Gary Cole) y entra en pánico dejando olvidada en la escena del crimen la marihuana. La evidencia lo delata y Dale y Saul tienen que huir para salvar sus vidas… y en seguida se dan cuenta de que no están sufriendo de paranoia inducida por la droga. Si sobreviven, estos dos se habrán convertido en verdaderos amigos. Toda esta aventura a bordo del 'pineapple express' en Superfumados.