Gangs Of New York descubre al mundo actual Five Points, un oscuro agujero de la ciudad, conocido por los lugareños como el centro del vicio y el desorden. A esta frontera de delincuencia extrema, llega el joven de origen irlandés Amsterdam Vallon (Leonardo DiCaprio). Amsterdam es hijo del desaparecido Priest Vallon, asesinado en una reyerta. Priest Vallon había sido el líder de la Banda de Los Conejos Muertos ("Dead Rabbits"), formada por emigrantes irlandeses residentes en el barrio de Five Points. El padre de Amsterdam fue un hombre respetado en su comunidad.

Tras 16 largos años en una casa de acogida, Amsterdam regresa a los Five Points para encontrar al asesino de su padre. Su objetivo es William Cutting, también conocido como "Bill El Carnicero" (Daniel Day-Lewis), que ahora se ha convertido en el nuevo y despiadado líder del vecindario. Es un "Nativista", militante de un grupúsculo que detesta a los recién llegados y está dispuesto a expulsar por todos los medios a quienes considera "invasores extranjeros". Cada año, el día del aniversario de la muerte de Priest Vallon se celebra como una victoria, con El Carnicero invitando al personal a diestro y siniestro. El plan de Amsterdam está muy claro: integrarse en la comunidad, mentir sobre quién es, esperar y acabar con el asesino de su padre a la primera oportunidad mientras celebra su victoria entre redobles de tambor y tragos de licor. Como el mismo Amsterdam confiesa, "cuando matas a un rey, no le apuñalas en la oscuridad. Acabas con él donde toda la corte pueda verle morir."

Mientras espera a que llegue esa noche, Amsterdam prepara su treta: introducirse en el círculo de El Carnicero; un mundo en el que se alternan el honor y la crueldad y del que Amsterdam no verá la hora de escapar. A medida que Amsterdam se va acercando a El Carnicero, el joven se convierte paulatinamente en una especie de hijo adoptivo del villano, fingiendo lealtad mientras oculta en sus adentros la verdad sobre su pasado. Pero cuando Amsterdam cae en la cuenta que una banda organizada de irlandeses amenaza con arrebatar el poder al ejército Nativista de El Carnicero, el destino del joven cambia radicalmente y se convierte en el líder de su gentes.

Al mismo tiempo, Amsterdam se encuentra con Jenny Everdeane (Cameron Diaz), una enigmática carterista cuyas rapidísimas manos y su espíritu libre cautivan al joven. Cuando emergen detalles sobre un pasado que liga a la muchacha con El Carnicero, la relación entre los tres se intensifica.

La lucha de Amsterdam por el honor de su familia, la libertad y la seguridad de la mujer que ama acaba desarrollándose en paralelo a un momento crucial de la historia de América: 'Los Disturbios Contra El Alistamiento Forzoso' de 1863, acaecidos durante la Guerra Civil Americana. Este levantamiento urbano, incitado por nuevos americanos como Amsterdam, tendrá repercusiones que irán desde los Five Points hasta los despachos gubernamentales, y más allá, revelando un espíritu tenaz que todavía subyace en la ciudad.

Los personajes:
Leonardo DiCaprio es Amsterdam Vallon
"Cada día llegan barcos con más e los nuestros, quince mil irlandeses a la semana. Si nos unimos todos, seremos más que una banda... seremos un ejército"

Amsterdan es un superviviente nato, un luchador incansable y valeroso que descubre su talento sirviendo bajo las órdenes de un carismático líder mafioso. Amsterdam finalmente descubre que su verdadero destino no es luchar por sus propios intereses, sino por los de su gente, para que estos encuentren un nuevo lugar en el Nuevo Mundo.

Cameron Diaz es Jenny Everdeane
Bonita y peligrosa. Jenny es una experta en robar el corazón a los hombres, y de paso, sus más preciadas posesiones. Tomando lo que le conviene de aquellos más afortunados que ella, Jenny ahorra los frutos del hurto para conseguir el suficiente dinero que le permita viajar al Oeste: lo más lejos posible e la miseria y los malos recuerdos de los Five Points.

Una auténtica superviviente, presta a hacer en cada momento lo necesario para subsistir y prosperar.

Daniel Day-Lewis es Bill 'El carnicero'
"¡América para los americanos!"

Es el hombre que gobierna desde la sombra el barrio de los Five Points, mediante una combinación de métodos despiadados: la crueldad, el miedo y la intimidación, pero también un particular sentido del honor.

Su inquebrantable fe en un futuro próspero para América no incluye a los nuevos inmigrantes que empiezan a invadir su territorio. Siempre dispuesto a aprovecharse de la debilidad de los otros, su objetivo es mantener América en manos de los descendiente de aquellos que tan duramente lucharon por su independencia. En los Five Points, él es la ley.

Liam Neeson es Priest Vallon
El líder original de la poderosa banda de los 'Dead Rabitts' (Conejos Muertos), VAllon posee integridad, principios y honor. Es el gran rival de Bill 'El carnicero', aunque este último no puede evitar admirarle por su valor y coraje. Ambos son honorables luchadores, y en cierto modo muy parecidos, pero separados a causa de sus credos y su herencia. Después de que Bill mate a Vallon en la batalla de Five Points, el primero empezará a desarrollar una especie de culto a la personalidad del segundo, convirtiéndose paradójicamente en el pretendido guardián de las virtudes de VAllon.

Jim Broadbent es William 'Boss' Tweed
Es uno de los personajes reales que aparecen en la película. Basa su poder político en la seducción de los inmigrantes irlandeses, a los que ofrece techo, alimentos y un empleo a cambio de sus votos. No obstante, Tweed juega cuidadosamente a dos bandas, poniéndose cuando le conviene de lado de Bill 'El carnicero'.

Gary Lewis es McGloin
Es otro de los antiguos seguidores de Vallon. McGloin se pasó al bando de Bill 'El carnicero' tras la muerte del primero. Ahora, aunque ha llegado a convertirse en la mano derecha de Bill, sigue practicando en secreto la fe católica.

Brendan Gleeson es Monk McGinn
Uno de los pocos que no se deja intimidar por las crueles táctica de Bill. Es de ese tipo de luchadores que pelean por dinero y no por una causa. Aunque se le considera cruel y despiadado, este mercenario solo quiere trabajar por su cuenta y que le dejen en paz.

Henry Thomas es Johnny
Si la candidez es posible en un lugar dejado de la mano de Dios como los Five Points, esta se alberga sin duda en Johnny. Enamorado de la belleza de Jenny, fascinado por el poder de Bill e intrigado en la determinación de Amsterdam, Johnny desea el favor y amor de todos ellos.

John C. Really es Happy Jack
Antiguo seguidor de Vallon, ha acabado uniéndose a una de las bandas criminales más poderosas: el cuerpo de policía de Nueva York. Como agente de la ley, se ha asegurado una buena porción del pastel. A cambio, Jack mira hacia otro lado mientras Bill 'El carnicero' controla lo Five Points.