Marmaduke, el gran danés más adorable del mundo, da un salto desde la fama de las tiras cómicas (publicadas en seiscientos periódicos de más de veinte países) hasta el estrellato de la gran pantalla. En esta comedia familiar, el descomunal perro que nunca encaja, encuentra por fin un lugar donde no importa que uno destaque. Viviendo ahora a lo grande en el Condado de Orange (California), Marmaduke ayuda a su familia a realizar la gran transición desde el Medio Oeste al Condado de Orange. Pero también descubre que encajar con nuevos amigos cuadrúpedos no siempre resulta fácil para un adolescente canino que pesa cien kilos.

Por suerte para Marmaduke, no tiene que enfrentarse solo a la nueva situación porque siempre tiene a su "hermanastro" y amigo del alma, Carlos, un gato azul ruso, cubriéndole la espalda.