- Andrew Garfield Peter Parker / Spider-Man
- Emma Stone Gwen Stacy
- Jamie Foxx Max Dillon / Electro
- Dane DeHaan Harry Osborn / Duende Verde
- Campbell Scott Richard Parker
- Embeth Davidtz Mary Parker
- Colm Feore Donald Menken
- Paul Giamatti Aleksei Sytsevich / Rino
- Sally Field Tía May
- Felicity Jones Felicia Hardy
- Chris Zylka Flash Thompson
- Denis Leary Capitán Stacy
- Marton Csokas Dr. Kafka
- Stan Lee Invitado graduación
- Max Charles Peter Parker (joven)
- Sarah Gadon Oscorp AI
- B.J. Novak Alistair Smythe
- Martin Sheen Tío Ben (no acreditado)
- Chris Cooper Norman Osborn (no acreditado)
- Josh Helman William Stryker - no acreditado
- Evan Jonigkeit Toad - no acreditado
- Skyler Gisondo Howard Stacy
- Adrian Martinez Bodega Cashier
- Aidy Bryant