Maisie (Onata Aprile) es una niña de seis años que se encuentra en medio de la lucha por su custodia entre su madre Susanna (Julianne Moore), una madura estrella del rock, y su padre, Beale (Steve Coogan), un importante marchante de arte. En la pugna por conseguir el favor del juez, Beale se casa con Margo (Joanna Vanderham), la niñera de Maisie, lo que empuja a Suzanne a casarse con su amigo Lincoln (Alexander Skarsgård). Con Susanna y Beale inmersos en una batalla que no beneficia a nadie, Maisie se encariñará de las nuevas parejas de su padres.

¿Qué hacemos con Maisie? es una interpretación contemporánea de la novela clásica de Henry James titulada What Maisie Knew (Lo que Maisie sabía).