Basada en una historia real, De-mentes criminales (Masterminds) sigue las alocadas aventuras del atípico antihéroe David Ghantt (Zach Galifianakis) en su intento de llevar a cabo uno de los mayores robos en la historia de los Estados Unidos. El problema empieza cuando David, el conductor de un furgón blindado de la empresa Loomis Fargo, se enamora de su compañera Kelly Campbell (Kristen Wiig). Después de que Kelly deje su trabajo, incitada por un granuja local, Steve Chambers (Owen Wilson), convence a David para vaciar la cámara acorazada de Charlotte (Carolina del Norte).

Después de llenar una furgoneta con más de 17 millones de dólares robados, David entrega el dinero a la banda de Chambers y huye a México para vivir discretamente mientras el FBI busca a los culpables. Steve y su mujer Michelle (Mary Elizabeth Ellis), compran una mansión con su nueva riqueza y mandan al matón Mike McKinney (Jason Sudeikis) a México a matar a David. Una vez que David descubre esta traición, regresa a Carolina del Norte en una misión para rescatar a su amor verdadero y para exponer a Steve como el "cerebro" de la operación.