En Negocios con resaca, un pequeño empresario muy trabajador y sus dos socios viajan a Europa para cerrar el acuerdo más importante de sus vidas. Pero lo que empieza como un viaje de negocios rutinario acaba desmadrándose en todos los casos imaginables —e inimaginables—, incluidos una parada inesperada en un evento de sexo fetichista y una cumbre económica mundial.

Dan Trunkman (VINCE VAUGHN), un hombre de negocios en el —parece ser— competitivo mundo de la venta de minerales (en concreto, el comercio de virutas, un residuo del metal), ya está harto de ser el subordinado de su dura jefa, Chuck Portnoy (SIENNA MILLER). Deja su trabajo en Dynamic Systems, en St. Louis. y empieza su propia empresa rival, Apex Select, llevándose consigo al jubilado forzoso, el contable Timothy McWinters (TOM WILKINSON) y a un joven optimista, pero poco ingenioso encargado de ventas, Mike Pancake (DAVE FRANCO).

Después de un año y medio de poco éxito, le sale un trato con The Benjaminson Group para una venta enorme. Dan planea un viaje de un día a Portand, Maine, para formalizar el acuerdo con un apretón de manos con el representante de la empresa, Bill Whilmsley (NICK FROST). La venta —y el viaje— no podían llegar en un mejor momento. Paul (BRITTON SEAR), el hijo adolescente de Dan, sufre un constante acoso escolar, por lo que su mujer, Susan (JUNE DIANE RAPHAEL), le quiere cambiar a él y a su hija Bess (ELLA ANDERSON) a un caro colegio privado. Tim podría usar los beneficios de la venta para financiarse el divorcio de un largo y disfuncional matrimonio, y Mike, residente de un centro de adultos con necesidades especiales, quiere llevar a sus compañeros de centro historias de sus aventuras.

A su llegada a Portland, Dan tiene una confrontación con Chuck, que está intentando robarle el acuerdo a su empresa. Gracias a su poco ética relación con el jefe de Whilmsley, Jun Spinch (JAMES MARSDEN), Chuck intenta llevarse el acuerdo a su empresa, Dynamic. Pero Dan convence a Spinch de que deje a Apex presentar su propuesta a la empresa matriz, Gelger AG, en su cuartel general de Berlín, Alemania, en un intento de volver a cambiar el trato en favor de Apex.

Sin embargo, Berlín está esos días rebosante de actividad: el Oktoberfest, la cumbre del G8, Folsom Europe (un festival fetichista gay) y la maratón de Berlín... haciendo que sea misión imposible encontrar un hotel. Timothy y Mike terminan en un hostal para jóvenes lleno de protestantes antinegocios del G8, mientras que Dan consigue una habitación de hotel convertido en una "obra de arte habitable" en un museo enorme. El equipo tiene que superar aún más obstáculos para conseguir sellar el trato. Tienen que... salir ahí fuera. Conseguirlo. Traerlo de vuelta a casa.