En la Inglaterra victoriana, un malvado comete sus fechorías con la intención de provocar una guerra mundial. Intentando evitarlo, las autoridades reclutarán a un grupo de valientes con una peculiaridad: todos son héroes literarios.

Así Allan Quatermain (de Las minas del Rey Salomón interpretado por Sean Conery), el mayor aventurero del mundo, encabeza un grupo de superhéroes, como Sayer o el Doctor Jekyll que son los encargados de enfrentarse a los peligros correspondientes.

La extraordinaria Liga de Quatermain está compuesta por el capitán Nemo (Naseeruddin Shah), la vampiresa de Drácula Mina Harker (Peta Wilson), el hombre invisible Rodney Skinner (Tony Curran), el agente del servicio secreto americano Sawyer (Shane West), Dorian Gray (Stuart Townsend), y el Dr. Jekyll / Mr. Hyde (Jason Flemyng). El enigmático M (Richard Roxburgh), es quien recluta a la Liga.

Los miembros de la Liga son contumaces individualistas, forajidos de hecho, con pasados en los que hay luces y sombras y singulares dones que les han reportado alegrías y penalidades a la par. Ahora deben aprenden a confiar los unos en los otros y trabajar como equipo por el bien y la esperanza de la civilización. Con poca preparación y ningún tiempo que perder, han de viajar en el extraordinario submarino del capitán Nemo, el Nautilus, a la primera línea de defensa: Venecia, Italia. Allí, un enmascarado y loco sujeto, conocido como El Fantasma, planea sabotear una conferencia de líderes mundiales mediante una cadena de explosiones sucesivas, anegando por completo la ciudad. La amenaza es de proporciones catastróficas, los riesgos son mayúsculos.

Los componentes de La Liga:
Allan Quatermain (Sean Connery) es un audaz aventurero, cazador y luchador. Ha peleado con cualquier enemigo que se puede imaginar, sea hombre o animal, y aporta una vasta experiencia y un carácter letal de gran peso para la Liga. Su labor consiste en mantener unido al equipo, sin importar que parezca imposible. Quatermain ha conseguido ser un líder con nervios de acero, una sosegada determinación y el instinto de un gran cazador.

El científico, mecánico, ingeniero, inventor y luchador por la libertad, El capitán Nemo (Naseeruddin Shah) ha visto el mundo una y otra vez, por encima y por debajo. En su carrera, Nemo ha visto maravillas que nadie más ha podido contemplar, ha luchado contra criaturas que se pensaba que no existían y se ha desplazado de un sitio a otro de formas que con anterioridad se antojaban imposibles.

Como la única mujer integrante de la Liga de los Hombres Extraordinarios, algunos podrían considerar a Mina Harker (Peta Wilson) como la parte vulnerable de la misma a la hora de enfrentarse al poder de El Fantasma. Quatermain así lo piensa. Pero como ella confiesa a un soldado enemigo, sería un "error pensar que necesitaba la Liga para sentirme protegida". En una época en la que era común opinión que las mujeres sólo debían oír, ver y callar, Harker es tanto una luchadora como una visionaria.

Como autoproclamado "ladrón de guante blanco", Rodney Skinner (Tony Curran) consideró que había encontrado una mina de oro después de robar una poción que lo convertía en invisible. Sin embargo no supo calibrar las consecuencias que tenía el hecho de permanecer siempre en ese estado de indefinición. El decoro y las maneras del cáustico Skinner son tan escasos como su propia visibilidad. Ha aceptado la misión de la Liga por razones puramente egoístas. "Voy a poder tener acceso a un antídoto si soy un buen chico", le dice a Quatermain.Si logra vencer la animosidad de sus compañeros de barco, Skinner podría quizás demostrar ser el arma más efectiva con la que cuenta la Liga. O su mayor vulnerabilidad.

Inmortal. Seductor. Peligroso. Dorian Gray (Stuart Townsend) deseaba no envejecer, no morir nunca... pero ¿cuál fue el precio que tuvo que pagar por ello? Gray, un engreído aristócrata, tenía un retrato suyo cuando estaba en la flor de su juventud. Sobrecogido por el miedo a su propia mortalidad, deseaba que la pintura pudiera envejecer mientras él permanecía joven por toda la eternidad. A través de un oscuro y oculto mecanismo su deseo se hizo realidad. En algún lugar de su amplia colección de pinturas descansa la clave de sus poderes secretos. Con cada nuevo año, su cuadro envejece, y con cada nuevo crimen, la pintura deja ver un alma en terrible decadencia. La Liga ha dado a Dorian una oportunidad de cambiarlo todo; de redimirse, por fin, tras tanta maldad. Si consigue salvar al Imperio Británico, puede que sea capaz de salvarse a él.

El agente Sawyer (Shane West) ha pasado años vagando a lo largo y ancho del río Mississippi, descubriendo o creando el caos, resolviendo asesinatos e incluso encontrando tesoros enterrados. Aventurero de los buenos, a Sawyer le mueven simple y llanamente las emociones, la búsqueda del peligro y las sensaciones sin que pueda hacer nada para evitarlo. Por eso, cuando el gobierno americano le recluta, no le queda más remedio que aceptar su ofrecimiento y convertirse en espía internacional.

Dentro del frágil cuerpo del Dr. Jekyll (Jason Flemyng) se esconde un monstruo de proporciones incontenibles e irrefrenable violencia. Su nombre es Mr. Hyde (Jason Flemyng). El eminente químico de Londres, Doctor Henry Jekyll, ha pasado gran parte de su carrera analizando la naturaleza dual del ser humano, buscando las causas de la maldad que encierra el corazón de los hombres. Creyendo haber encontrado la clave para separar los elementos de bondad y maldad en la naturaleza humana, Jekyll se ofrece a sí mismo como conejillo de indias para probar de manera concluyente su teoría. Su teoría, desafortunadamente, se demostró de alguna forma errónea.