Después de haber vivido un infierno, John Rambo se retira a su rancho familiar. Su descanso se ve interrumpido por la desaparición de su nieta tras cruzar la frontera con México. El veterano emprende un peligroso viaje en su busca enfrentándose a uno de los carteles más despiadados de la zona y descubre que tras su desaparición hay oculta una red de trata de blancas. Con sed de venganza, deberá cumplir una última misión desplegando de nuevo sus habilidades de combate.