La saga del Mariachi, mítico héroe armado de una guitarra (Antonio Banderas) prosigue con la audaz aventura de acción de Robert Rodriguez "Once upon a Time in Mexico" (El Mexicano).

La nueva aventura tiene un telón de fondo de revolución, codicia y venganza. Profundamente marcado por la tragedia, El Mariachi (Banderas) se ha refugiado en una forma de vida aislada y solitaria. Este héroe solitario se ve obligado abandonar su escondite cuando Sands (Johnny Depp), un agente corrupto de la CIA, acude a él para desmantelar un plan para asesinar al presidente de México, ideado por Barrillo (Willem Dafoe) un malvado jefe del cartel.

Pero El Mariachi tiene sus propios motivos para vengarse con sangre. El Desperado vuelve con sus dos leales secuaces, Lorenzo (Enrique Iglesias) y Fideo (Marco Leonardi) y la leyenda del Mariachi adquiere nuevas proporciones de emoción y aventura.